本文将介绍炔诺酮醋酸酯的合成方法，这对于理解该化合物的制备过程以及在药物合成和有机化学领域的应用具有重要意义。
简介：炔诺酮醋酸酯，英文名为Norethisterone Acetate，化学名为17α-乙炔基-17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮17-醋酸酯，系19-去甲基睾酮衍生物，是一种口服有效的孕激素，能抑制下丘脑促黄体释放激素的分泌，并作用于腺垂体，降低其对促黄体释放激素的敏感性，从而阻断促性腺激素的释放，产生排卵抑制作用，因此主要与炔雌醇合用作为短效口服避孕药。
合成：
1. 方法一。炔诺酮醋酸酯的合成通常是以炔诺酮（Ⅰ）为原料，在吡啶或对甲基苯磺酸存在下，与醋酐酯化，先获得3，17-位双醋酸酯（Ⅱ ）和17-位醋酸酯（Ⅲ ）的混合物，再使双酯水解，得到炔诺酮醋酸酯。另有报道，以二甲苯为溶剂，醋酐为酰化剂，经共沸脱水去除二甲苯后，再经水解制得炔诺酮醋酸酯。上述诸方法，由于水解条件较难控制，产物中容易混入炔诺酮或炔诺酮双醋酸酯而影响产物的质量。
2. 方法二。文献报道4-二甲基氨基吡啶（DMAP）是高效酰化剂，可使化合物中的叔醇基团直接酯化，得到高产率、高纯度的酯化产物。以炔诺酮和醋酐为起始原料，用DMAP作酰化剂，直接使炔诺酮的17-位羟基酰化得到炔诺酮醋酸酯。该方法反应条件温和，避免由于水解反应而影响产品纯度和质量，操作简便，产率高，得到高纯度的白色针状炔诺酮醋酸酯的结晶。
3. 方法三。《全国原料药工艺汇编》中收录的炔诺酮合成方法，以19-去甲-4-雄烯二酮为起始原料，直接炔化得到炔诺酮，其合成路线如下：
该方法需要用甲苯脱水来生产乙炔钾，能耗较高，且3位酮基也会发生炔化反应，会得到较大的3-位炔化杂质，该杂质难以精制除去，提纯困难，且该方法不适合工业化生产。
4. 方法四。以19-去甲-4-雄烯二酮为起始原料，经保护、炔化、水解、酯化4个步骤，制备得到炔诺酮醋酸酯。具体步骤如下：
（1）保护反应：将19-去甲-4-雄烯二酮(1)加入到有机溶剂A中，加入原甲酸三酯，酸性催化剂，控制温度20～60℃搅拌反应，反应结束后，加入碱A，降温至-10～5℃，过滤，干燥，得到中间体2；
（2）炔化反应：将步骤1)中得到的中间体(2)溶于有机溶剂B，加入碱B，通入乙炔，控制0～50℃搅拌反应，反应结束后，加酸溶液A中和，浓缩，加水水析，过滤，得到中间体3。
（3）水解反应：将步骤2)中得到的中间体(3)溶于有机溶剂C，加入酸溶液B，控制0～50℃搅拌反应，反应结束后，加入碱C中和，浓缩，加水水析，过滤，干燥，得到中间体4。
（4）酯化反应：将步骤3)中得到的中间体(4)经酯化反应后得到炔诺酮醋酸酯，具体的酯化反应方法如下：
将步骤（3）中得到的中间体(4)溶于有机溶剂D，加入催化剂，缚酸剂，酯化试剂，控制0～50℃搅拌反应，反应结束后，水洗，浓缩，加水水析，过滤，精制，干燥，得到炔诺酮醋酸酯；
或，将步骤（3）中得到的中间体(4)溶于有机溶剂D，加入醋酸，催化剂，脱水剂，控制0～50℃搅拌反应，反应结束后，浓缩，加水水析，过滤，精制，干燥，得到炔诺酮醋酸酯。
该制备方法通过改进传统工艺的不足，反应条件温和，减少了杂质的形成；总体的转化率高，操作简便，适于工业化生产，具有广阔的市场前景。
参考文献：
[1]朱家蕙,沈正荣,马臻等. 炔诺酮醋酸酯的一步合成法 [J]. 中国药物化学杂志, 1999, (01): 62-63.
[2]刘滔,李光华,徐敏. 炔诺酮醋酸酯合成的工艺改进 [J]. 中国现代应用药学, 1998, (01): 29-69. DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.1998.01.013
[3]浙江神洲药业有限公司. 一种炔诺酮醋酸酯的制备方法:CN202010579599.4[P]. 2020-11-03.
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