如何制备2-溴-5-三氟甲氧基吡啶? ¹

2-溴-5-三氟甲氧基吡啶是一种医药中间体，可以通过以下步骤制备。这种化合物被报道可以用于合成BACE抑制剂。

步骤一

首先，在0℃的条件下，将2-氯-5-羟基吡啶(10 g，80 mmol)逐滴加入含有1.5M NaOH(水溶液)(67 mL)的三氯甲烷(46 mL)中，并加入硫光气(6.0 mL，79 mmol)。在加入后，搅拌反应混合物2小时。然后用氯仿提取混合物，用1N HCl(水溶液)和水洗涤提取液，干燥后过滤。向此溶液中通入Cl2气，反应变热后继续搅拌2小时，然后再次通入Cl2气，继续搅拌18小时。最后通入氮气除去残留的Cl2气，然后真空浓缩。通过反相色谱纯化残余物，得到三氯甲醚(4.0 g，21%)。

步骤二

其次，在120℃的条件下，将三氟化锑(4.05 g，23 mmol)和五氯化锑(0.22 mL，1.7 mmol)与步骤一制备的三氯甲醚(2.80 g，11 mmol)混合。在氮气氛围中，将反应加热至165℃，搅拌14小时，然后加热至175℃，继续搅拌4小时。将反应冷却至室温后，与饱和NaHCO3(水溶液)和乙酸乙酯一起搅拌，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，提取滤液。将有机层用水和盐水洗涤，干燥后真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到产物(0.90 g，40%)。

步骤三

最后，将步骤二制备的三氟甲醚(2.0 g，9.3 mmol)与溴三甲基硅烷(2.8 mL，21 mmol)在丙腈(11 mL)中反应。将反应加热至100℃，并搅拌6.5小时。然后冷却至室温，并加入饱和NaHCO3。用乙酸乙酯提取混合物，洗涤后真空浓缩，得到2-溴-5-三氟甲氧基吡啶。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201080055589.5 作为BACE抑制剂的亚氨基噻二嗪二氧化物化合物、组合物和它们的用途