4-三氟甲基吡啶作为一种重要的化合物，其合成方法备受研究者关注，本文旨在探讨不同方法和路线下合成4-三氟甲基吡啶的技术及工艺。
背景：4-三氟甲基吡啶，分子式C6H4F3 ，相对分子质量为147.10，外观为淡黄色透明状液体，是化工和医药的重要原料。含氟、杂环是现代医药和农药领域新药的两大特征。4-三氟甲基吡啶衍生物，具有良好的除草、抗菌和杀虫等广泛的生物活性，是合成新农药的重要活性片段，因此开发合成4-三氟甲基吡啶的简单高效的方法具有重要的意义。
合成：
1. 方法一：
以1，1，1-三氟-4-烷氧基-3-烷基丁烯-2-酮为原料，与2-卤代烷基腈的金属试剂反应生成相应的对羰基加成的产物烯丙醇，此产物可不经分离直接与PX5和/或HCl反应得到相应的4-三氟甲基吡啶类化合物。
2. 方法二：
文献J.CHEM.SOC.PERKINTRANS.11990(2293-2299)中阐述了在65℃下用吡啶、水、磷酸氢二钾和二亚硫酸钠等底物充盈在三氟甲基溴(压力13bar)条件下可以得到4-三氟甲基吡啶粗品，最终通过精馏，分馏等纯化方法可以得到。
但该方法使用三氟甲基溴试剂作为三氟甲基源，并且要在三氟甲基溴气体压力下，升温至65℃进行反应，试剂沸点较低，操作难度较大，且成本较高，工业放大危险性大
3. 方法三：
文献EuropeanJournalofOrganicChemistry,2002,#2,p.327-330提出用4-碘吡啶，氟化钾，碘化亚铜，三氟甲基三甲基硅烷作为原料，无水N、N-二甲基甲酰胺和无水N-甲基吡咯烷酮作溶剂，25℃下反应，也能合成4-三氟甲基吡啶。
该方法使用碘代吡啶，氟化钾，碘化亚铜，用三氟甲基三甲基硅烷作为三氟甲基源合成，三氟甲基三甲基硅烷价格昂贵，稳定性差，且该反应对位收率较低，反应条件较为苛刻，成本较高，产率低。
4. 方法四：
文献(OrganicProcessResearch&Development2001,5,531-534)中合成4-三氟甲基吡啶分为三个步骤，第一步用三氟乙酸乙酯和丙烯基溴化镁在四氢呋喃作溶剂的条件下得到3-三氟甲基-五-1,4-二烯-3-醇，第二步用将第一步得到的产物用臭氧在二氯甲烷和甲醇条件下氧化得到2-羟基-2-三氟甲基丙二醛，第三步用第二步所得产品在氨甲醇溶液中回流，最终生成4-三氟甲基吡啶。
该方法的反应路线比较长，第一步使用格式得到中间体，第二步使用臭氧，危险性较大，且中间体不稳定，第三步反应收率较低，每一步反应的后处理与纯化较为繁琐，不能达到工业化的生产要求，且具有一定的安全隐患。
5. 方法五：
在25℃下，将43.8g镁屑，200gTHF加入一个装有机械搅拌的四口瓶中，加入40g溴代乙醛缩二乙醇，加入0.2g碘，氮气置换，开启搅拌，之后缓慢升温至55℃，反应瓶内有大量气泡，碘颜色逐渐消失，10min后，气泡逐渐消失，将温度降至35℃，分批缓慢滴加剩余的288g溴代乙醛缩二乙醇和117.86g三氟乙酸乙酯的混合四氢呋喃溶液，滴加3h，加完升温至50℃，反应4h。将反应液冷至5℃倒入800ml饱和氯化铵溶液中，搅拌5min，加入乙酸乙酯800ml萃取，分液，水相用400ml乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相加入80g无水硫酸钠干燥，水泵减压浓缩，得到2-二乙氧基甲基-3,3-二甲氧基-1,1,1-三氟丙-2-醇，在25℃下，向反应瓶中加入300ml醋酸，68g2-二乙氧基甲基-3,3-二甲氧基-1,1,1-三氟丙-2-醇,195.88g醋酸铵，加完升温100℃反应2h，冷却至25℃，加入冰水600ml，缓慢加入800g碳酸氢钠固体调节水相PH＞7，有大量固体析出，布氏漏斗过滤，用水和二氯甲烷洗滤饼层，滤液用500ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用200g无水硫酸钠干燥，水泵低温25℃以下减压浓缩，得到粗品褐色液体，常压下精馏，收集110℃馏分，得到高纯度的目标产品4-三氟甲基吡啶，GC:98.56％。(1：1.1：0.5：2)。
参考文献：
[1]吕宁.基于α,β-不饱和三氟甲基酮的串联环化反应及一锅三组分反应构建三氟甲基吡啶类化合物[D].天津大学,2019.DOI:10.27356/d.cnki.gtjdu.2019.001958
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