如何制备6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-A]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯? ¹

6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-A]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯是一种医药中间体，可用于制备RET抑制剂。该化合物可以通过两步反应从6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈合成而得。

制备步骤

步骤1：合成6-溴-4-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈

在室温条件下，将6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、水、氢氧化钠和DMAC依次加入1L单口瓶中，搅拌5分钟后在0℃缓慢加入十二硫醇。加料结束后，将反应液转移到45℃下反应过夜。将反应液倒入冰水中，调节pH值至5，静置半小时后过滤，用水和石油醚洗涤滤饼，然后在60℃下烘干，得到黄色固体产物。

步骤2：合成6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-A]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯

在1L单口瓶中加入6-溴-4-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、吡啶和DCM，降温至-10℃以下后缓慢加入三氟甲磺酸酐，搅拌1小时后自然升温反应过夜。减压旋干DCM，稀释滤液后用EA萃取，收集有机相，洗涤后干燥，过滤并旋干滤液，最后通过硅胶柱层析纯化得到目标产物。

参考文献

[1] [中国发明] CN201911244557.9 RET抑制剂、其药物组合物及其用途