本文旨在介绍合成2，4，6-三氟苯甲酸的方法及其在医药合成中的应用，旨在为拉司米地坦的应用提供参考。
背景：拉司米地坦是中枢神经系统渗透性、选择性的5-羟色胺1F亚型(5-HT1F)口服激动药，于2019年10月获得美国FDA批准，是20多年来FDA批准的首个用于成人急性偏头痛治疗药。相比于具有明显血管收缩效应的“地坦”类新型药物，拉司米地坦的零血管收缩效应使其在治疗患有心血管疾病或处于心血管疾病风险的偏头痛时更为安全。因此，作为拉司米地坦的关键中间体，2，4，6-三氟苯甲酸的制备具有重要的研究意义。
目前，合成2，4，6-三氟苯甲酸时，主要以三氯苯甲酰氯、五氯苯腈或三氟苯为原料；其中，采用三氯苯甲酰氯为原料时，通过氟代反应和水解反应，合成了2，4，6-三氟苯甲酸，通过该方法制备2，4，6-三氟苯甲酸摩尔收率低，制备成本高；采用五氯苯腈为原料时，通过依次对原料氟化、脱氯、水解制备得到2，4，6-三氟苯甲酸，但该过程需要使用大量强酸和强碱，会产生有毒和腐蚀性强的废液，操作危险性高且造成了环境污染，规模化生产受限；采用三氟苯为原料时，将三氟苯滴加到丁基锂的正己烷溶液中，再加入固体二氧化碳，最后利用碱提取2，4，6-三氟苯甲酸，该过程使用的丁基锂具有危险性，且反应需要在无水、无氧和低温条件下进行，对反应设备要求高，难以实现工业化生产。
1. 合成：
（1）在氮气保护下，向反应瓶中加入18.15g 1，3，5-三氯苯、54.50g N，N-二甲基甲酰胺、18.6g氟化钾、0.32g四丁基溴化铵进行氟化反应，氟化反应温度为150～160℃，当GC检测1，3，5-三氯苯的含量小于0.2％时，反应完毕，得到了氟化反应体系；其中，1，3，5-三氯苯、N，N-二甲基甲酰胺、氟化钾、四丁基溴化铵的摩尔比为1：7.46：3.20：0.01。对氟化反应体系进行减压蒸馏处理，对所得馏分进行减压精馏处理，得到12.53g1，3，5-三氟苯；
（2）向三口瓶中加入12.53g 1，3，5-三氟苯、25mL二氯甲烷、0.50g三氯化铁；将15.98g溴素溶于13mL二氯甲烷中，形成溴素溶液，溴素与二氯甲烷的质量体积比为1g：0.81mL。在30℃下向三口瓶中滴加溴素溶液发生溴化反应，滴加速率为1.66g/min，当GC检测中间体1，3，5-三氟苯的含量小于0.2％，反应结束，得到了溴化反应体系；其中，1，3，5-三氟苯、二氯甲烷、三氯化铁、溴素的摩尔比为1：6.25：0.03：1.05；对溴化反应体系依次碱液洗涤处理、水洗涤处理、对水洗涤处理得到的有机相进行减压蒸馏，得到19.66g2，4，6-三氟溴苯；
（3）在氮气保护下，向三口瓶中加入50mL 2mol/L异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.1mol)，0℃下滴加19.66g 2，4，6-三氟溴苯，滴加速率为0.98g/min，控制滴加过程中体系温度为0-10℃；其中，2，4，6-三氟溴苯与异丙基氯化镁的摩尔比为1：1.07。在0～10℃下，向体系中通入干燥的二氧化碳气体，当HPLC检测2，4，6-三氟溴苯的含量小于0.2％时，反应结束。在0～10℃下，向格氏反应体系中滴加10％盐酸，用50ml甲基叔丁基醚萃取格氏反应体系，通过旋蒸法使萃取得到的有机相浓缩，向浓缩产物中加入100ml水，得到粗品；向粗品中加入10％氢氧化钠水溶液，再加入50mL甲基叔丁基醚洗涤两次后过滤，利用盐酸使溶液的pH为1.0，通过抽滤、烘干得到15.79g 2，4，6-三氟苯甲酸，2，4，6-三氟苯甲酸的HPLC纯度为99.3％，摩尔收率为96.2％，三步反应总摩尔收率为89.7％。
2. 应用：合成拉司米地坦。
2，4，6-三氟苯甲酸在草酰氯的酰氯化作用下得到三氟苯甲酰氯，再与过量的浓氨水氨化得到2，4，6-三氟苯甲酰胺中间体，收率高达97％.该酰胺中间体与(6-溴吡啶-2-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮在碳酸钾存在下，以N，N'-二苄基-1，2-乙二胺为配体与CuCl做催化剂，在室温条件下进行Buchwald偶联，得到拉司米地坦，总收率为78％。该合成工艺条件温和、操作简便、三废量少，产品质量好，适合工业化生产。合成路线如下：
参考文献：
[1] 李梦娜,马驰,唐斌,等. 拉司米地坦的新合成工艺[J]. 今日药学,2021,31(10):765-768. DOI:10.12048/j.issn.1674-229X.2021.10.009.
[2] 黑龙江立科新材料有限公司. 一种2,4,6-三氟苯甲酸的制备方法. 2023-11-10.
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