本文将探讨银杏内酯C的药理作用机制，这是一项备受关注的研究领域，有助于揭示该化合物在人体内的生物学效应和作用途径。通过深入分析银杏内酯C的作用机制，我们可以更全面地理解其在医学和药物治疗中的潜在价值和应用前景。
简述：银杏叶由银杏科植物银杏Ginkgo biloba L.的叶子干燥而成,是目前中药常用品种，具有活血化瘀、通络止痛、敛肺平喘、化浊降脂的功效。现代药理研究表明，银杏叶提取物能够抗氧化、抗衰老、降血压、促进血液循环、提高脑部功能。银杏内酯C是银杏叶中主要的活性成分，是控制药材质量和成药标准的重要指标。银杏内酯是一类具有特殊分子结构的二萜内酯类化合物，银杏叶制剂的疗效和内在质量是由银杏内酯的含量决定。
药理作用研究：
（1）减少油酸诱导的HepG2细胞中的脂质蓄积
银杏内酯C是从银杏中分离得到的二萜内酯，具有多种生物学功能，可以改善阿尔茨海默病和血小板聚集。银杏内酯C还能抑制3T3-L1脂肪细胞的脂肪生成。Wen-Chung Huang等人研究了银杏内酯C是否能减少脂质积累并调控油酸诱导的HepG2肝细胞脂肪生成的分子机制。用0.5mM油酸处理HepG2细胞48h以诱导脂肪肝细胞模型。然后，将细胞暴露于不同浓度的银杏内酯C 24h。用油红O和荧光染料BODIPY 493/503染色显示，银杏内酯C显着减少HepG2细胞中过度脂质积累。银杏内酯C降低过氧化物酶体增殖激活受体γ和固醇调节元件结合蛋白1c，从而阻断脂肪酸合酶的表达。银杏内酯C处理还可促进脂肪甘油三酯脂肪酶的表达和激素敏感性脂肪酶的磷酸化水平，从而增强甘油三酯的分解。此外，银杏内酯C刺激CPT-1激活脂肪酸β-氧化，显著增加sirt1和AMP活化蛋白激酶（AMPK）的磷酸化，并降低乙酰辅酶A羧化酶的表达，从而抑制肝细胞中的脂肪酸合成。综上所述，我们的研究结果表明，在油酸诱导的脂肪肝细胞中，银杏内酯C通过sirt1 / AMPK通路减少脂质蓄积并增加脂肪分解。
（2）通过激活 Nrf2/HO-1 和阻断 NF-κB 通路来减缓骨关节炎
骨关节炎 (OA) 是由慢性低度炎症和随后的软骨退化引起的。OA 是全世界最常见的退行性关节疾病，其治疗仍然是一个挑战。Tianwen Ma 等人报道了银杏内酯 C (GGC) 抗 OA 特性的潜在作用和机制。使用 ELISA、qPCR、蛋白质印迹分析、流式细胞术、ROS 检测和体外免疫荧光评估 GGC 对过氧化氢 (H2O2) 处理的大鼠软骨细胞的保护作用。通过行为分析、微型计算机断层扫描、组织病理学分析、蛋白质印迹分析和体内 ELISA 评估 GGC 对大鼠软骨退化的改善作用。在体外，GGC 治疗抑制了 H2O2 诱导的促凋亡因子的释放并促进了抗凋亡蛋白的释放。此外，GGC 降低了基质金属蛋白酶 (MMP3 和 MMP13)、血小板反应蛋白基序 4 (ADAMTS4) 和炎症介质诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)、环氧合酶 (COX-2) 和 SOX9 的表达，从而抑制了细胞外基质 (ECM) 的降解。从机制上讲，GGC 通过上调氧化应激信号 Nrf2/HO-1 通路并阻止 p65 与 DNA 结合来发挥其抗凋亡和抗炎作用。同样，在由前交叉韧带切断 (ACLT) 引起的创伤后骨关节炎 (PTOA) 大鼠模型中，GGC 抑制了关节疼痛、软骨破坏和软骨下骨的异常骨重建。 GGC通过Nrf2/HO-1和NF-κB轴抑制H2O2诱导的软骨细胞凋亡，发挥抗炎作用，抑制大鼠OA的软骨退化。该研究提出了GGC可能通过抗炎和抗凋亡作用促进软骨代谢的概念，并且已鉴定的GGC是治疗OA的潜在治疗剂。
（3）通过调节肝癌细胞c-Met磷酸化发挥抗肿瘤作用
肝细胞生长因子 (HGF)/c-间充质上皮转化受体 (c-Met) 通路可调节肝细胞癌 (HCC) 细胞中的肿瘤生长和转移。Min Hee Yang等人研究了GGC 对 HCC 细胞的抗肿瘤作用，研究观察到 GGC 抑制了 HGF 诱导的 c-Met 和 c-Met 下游致癌通路，例如 PI3K/Akt/mTOR 和 MEK/ERK。此外，GGC 还抑制了多种致瘤蛋白（Bcl-2、Bcl-xL、Survivin、IAP-1、IAP-2、Cyclin D1 和 COX-2）的表达增殖并诱导细胞凋亡。有趣的是，小干扰 RNA (siRNA) 沉默 c-Met 可减轻 c-Met 表达并增强 GGC 诱导的细胞凋亡。此外，值得注意的是，GGC 还显著降低了 HCC 细胞的侵袭和迁移。
总体而言，数据清楚地表明 GGC 通过调节 c-Met 磷酸化发挥其抗肿瘤活性，可用作治疗 HCC 的有效方法。
（4）通过抑制CD40-NF-κB途径减轻心肌缺血/再灌注引起的炎性损伤
越来越多的证据表明炎症在缺血/再灌注 (I/R) 的发生和发展中起着至关重要的作用。抑制过度炎症可以改善受损的心脏功能，这在临床治疗心肌缺血/再灌注 (MI/R) 疾病方面具有治疗潜力。Rui Zhang等人研究了银杏内酯 C (GGC)，一种强效抗炎黄酮，是否通过抑制炎症减轻 MI/R 损伤。在体内，使用闭塞左前降支 (LAD) 冠状动脉的大鼠来模拟 MI/R 损伤。在体外，使用暴露于缺氧/复氧 (H/R) 的原代培养新生儿心室肌细胞来进一步讨论 GGC 的抗 H/R 损伤特性。结果表明，GGC 显著改善了 MI/R 损伤的症状，证据是减少梗塞面积、防止肌原纤维变性和逆转线粒体功能障碍。此外，组织学分析和髓过氧化物酶 (MPO) 活性测量表明，GGC 显著抑制了多形核细胞 (PMN) 浸润并减轻了组织病理学损伤。此外，GGC 预处理可改善 H/R 诱导的心室肌细胞活力并增强对炎症损伤的耐受性，这通过抑制 CD40 的表达、NF-κB p65 亚基的易位、IκB-α 的磷酸化以及 IKK-β 的活性来证明。此外，通过免疫组织化学和 ELISA 测定，NF-κB 信号调节的下游炎症细胞因子在体内和体外均有效下调。
总之，这些结果表明 GGC 通过抑制炎症对 MI/R 损伤具有有益作用，这可能涉及抑制 CD40-NF-κB 信号通路和下游炎症细胞因子的表达，这可能为 MI/R 疾病提供替代药物。
参考：
[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1319016418301452
[2]https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2022.1027553/full
[3]https://www.mdpi.com/1422-0067/21/21/8303
[4]https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2018.00109/full
[5]宁凡盛,路岩翔,曹桂云,等.银杏内酯C标准样品的研制[J].山东科学,2022,35(02):18-28.
[6]Yang M H, Baek S H, Um J Y, et al. Anti-neoplastic effect of ginkgolide C through modulating c-met phosphorylation in hepatocellular carcinoma cells[J]. International journal of molecular sciences, 2020, 21(21): 8303.
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