酞嗪有什么用途？ ¹

酞嗪因其独特的化学结构和反应性，在有机合成和医药领域中具有广泛应用。

简介

酞嗪（Phthalazine）是一种有机杂环化合物，也称为2,3-二氮杂萘。酞嗪-1(2H)-酮和 2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮构成了酞嗪部分的两种重要的功能化形式。酞嗪的生物活性是什么？目前研究发现，酞嗪具有普遍的生物活性，如抗肿瘤、抗菌、抗炎以及抗痉挛等活性，酞嗪衍生物还具有血管舒张的作用，可用于高血压的治疗。对其化学性质的广泛研究表明，引入结构多功能性可提高其在许多生物活性方面的有效性，例如抗癌、抗惊厥、抗高血压、强心剂、抗糖尿病、镇痛剂、抗精神病剂、抗菌剂、抗血栓剂、血管舒张剂、抗炎、抗锥虫剂、抗利什曼原虫、哮喘、慢性阻塞性肺病、等等。含酞嗪的药物，特别是聚-[ADP-核糖]聚合酶 (PARP)、磷酸二酯酶 (PDE)和醛糖还原酶 (AR)的抑制剂，表现出优异的酶抑制活性。酞嗪因其在血癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌和肾癌中的抗肿瘤活性而具有重要意义。市场上有许多含有酞嗪作为药效团的药物分子，并且正在进行临床开发，以阐明酞嗪作为核心分子的效用。

1. 酞嗪有什么用途？

1.1 酞嗪药物的用途

酞嗪是一类重要的含氮杂环化合物，是许多天然产物、药物进行人工合成的基本结构骨架。酞嗪衍生物因其广泛的生物活性和药用价值而受到人们的关注：

（1）如双肼酞嗪类化合物可作为周围血管扩张药物，在临床上被用于治疗高血压和顽固性心力衰竭；

（2）Phthalazines是含有与哒嗪融合的苯环的双环杂环化合物。Hydralazine是一种用于治疗原发性高血压或严重高血压（伴有需要立即采取行动的病症、心力衰竭和先兆子痫或子痫）的抗高血压药；

（3）1, 4-二取代酞嗪类化合物可用于抑制人类乳腺癌 MAD-MB-231 癌症细胞的扩散，具有很好的抗肿瘤作用；

（4）低神经毒性的酞嗪并三唑类化合物已被发现具有抗惊阙活性；

（5）氮烷基取代的酞嗪类化合物也被证明有良好的抗氧化活性；

（6）酞嗪酮类化合物经研究发现对金黄色葡萄球菌及伤寒沙门菌等细菌有显著的抑制作用，表明其具有良好的抗菌活性；

1.2 农药领域

在农药方面也有应用，如 1-芳氧基-4-氯酞嗪化合物被发现具有一定的除草活性。

1.3 在化学合成中的用途

酞嗪也可作为原料参与有机化学反应。酞嗪参与的反应中报道最多的是逆电子需求的 Diels–Alder 反应（简写为 IED–DA 或 DAINV 反应）：

（1）DAINV 反应中，酞嗪一般作为双烯体，与富电子的亲双烯体反应后，脱去氮气，形成萘的衍生物（如图所示）。

当酞嗪的 1,4-位上连有吸电子取代基时，DAINV 反应更易于发生；而无取代的酞嗪的 LUMO 轨道能量较高，与亲双烯体发生反应较为困难，因此直接使用酞嗪作原料的 DAINV 反应报道较少。

（2）1987年，Heuschmann等人研究了酞嗪与高活性亲双烯体2-亚烷基咪唑啉的反应。在实验中发现，当咪唑啉的2-位为亚环丙基时，由于双键张力增大和能量提高，双键更容易发生环加成反应，因此在室温下即可迅速完成反应。然而，由于其α-位缺乏氢原子，无法进行芳构化，最终形成螺环烃结构。相反，当咪唑啉的2-位为亚甲基或亚乙基时，反应需要通过加热进行，这使得咪唑啉能够开环并进一步芳构化，从而生成萘的衍生物（如图）。

（3）2010年，Wegner等人通过巧妙的结构设计，采用双硼试剂催化酞嗪进行DAINV反应。双硼试剂作为一个缺电子的Lewis酸，通过与酞嗪配位，能显著降低酞嗪的电子云密度，从而减少其LUMO轨道的能量，这一点已通过计算化学得到验证。研究人员进一步利用双硼试剂催化酞嗪与噁唑啉、烯胺或烯醇醚等富电子烯烃的DAINV反应，在失去氮气的过程中，酞嗪芳构化生成萘的衍生物，反应产率表现为中等至优异（如图所示）。

（4）2016 年，Wegner 课题组再次报道了基于双硼试剂/酞嗪体系的多米诺反应。反应使用饱和醛与烯丙基甲胺为原料时，二者原位生成烯胺。烯胺双键与酞嗪发生 DAINV 反应后，先生成 2,3-二氢萘结构，然后进一步与氮原子上的烯丙基发生正向 D–A 反应，生成多环的桥环结构。使用 α,β-不饱和醛与四氢吡咯为原料时，经历相似的反应途径可生成含有三元环的更为复杂的桥环结构（如图所示）。

2. 好处和挑战

酞嗪作为一种具有独特结构的有机化合物，在诸多领域展现出广阔的应用前景。其分子结构赋予了它优异的电子性质和配位能力，使其在材料科学、药物化学等领域备受关注。然而，酞嗪的合成与功能化仍存在一些挑战，如反应条件苛刻、产率较低等。此外，酞嗪衍生物的生物活性研究也相对较少，限制了其在药物开发中的应用。未来，随着合成方法的不断改进和对酞嗪性质的深入研究，酞嗪可能会在更多领域发挥重要作用。

参考：

[1]https://go.drugbank.com/categories/DBCAT001325

[2]罗明检. 酞嗪盐与端炔的加成反应研究[D]. 黑龙江:哈尔滨工业大学,2019.

[3]郑宣鸣. 酞嗪基α-氨基膦酸酯的合成研究[D]. 黑龙江:哈尔滨工业大学,2018. DOI:10.7666/d.D01587313.

[4]https://en.wikipedia.org/wiki/Phthalazine

[5]Sangshetti J, Pathan S K, Patil R, et al. Synthesis and biological activity of structurally diverse phthalazine derivatives: A systematic review[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2019, 27(18): 3979-3997.

[6]https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/phthalazine

[7]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0968089619310193

[8]赵梅梅,仝红娟,杜漠. 酞嗪衍生物的合成及活性研究进展[J]. 精细与专用化学品,2022,30(4):15-19. DOI:10.19482/j.cn11-3237.2022.04.03.