如何制备4-氰基-苯乙酸乙酯? ¹

4-氰基-苯乙酸乙酯，又称为2-(4-氰基苯基)乙酸乙酯，是一种有机中间体，可以通过不同的方法合成。

方法一

首先，在氮气保护下，将4-溴-苯乙酸乙酯(423.7g)加入反应器中，然后加入NMP(2.1L)和CuCN(214g)。将反应器加热至200℃回流，并在该温度下搅拌4小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(2.1L)和NH₄Cl饱和水溶液(2.1L)，然后进行过滤。分离有机层并用饱和NH₄Cl(2.1L)清洗，合并水层并用乙酸乙酯(1.2L)萃取。再用饱和NaCl水溶液(1.2L)清洗有机层，分离后用NaSO₄干燥，浓缩。最后，加入乙酸乙酯(200ml)和PE(2L)，搅拌30分钟，过滤，干燥，得到4-氰基-苯乙酸乙酯(220g，收率67.9％)。

方法二

合并2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(30g，0.123mol)和NMP(200mL)，然后逐渐添加CuCN(33g，0.370mol)。反应过程中进行脱气，并用氮气填充3次。接着添加CuI(4.7g，0.0247mol)，再次进行脱气和氮气填充。将反应温度升至160℃，持续4小时。然后将温度升至180℃，再持续3小时。冷却至室温后，用EtOAc(500mL)和水(500mL)稀释反应液。搅拌10分钟后，过滤反应液，用EtOAc(500mLx2)提取水层。将有机层用盐水洗涤，用NaSO₄干燥，浓缩至干燥，得到4-氰基-苯乙酸乙酯(31g，收率66.5％)。

方法三

将2-(4-溴苯基)乙酸乙基酯(2.1 g，8.445 mmol)的无水二甲基甲酰胺溶液中，加入氰化锌(1.5 g，12.668 mmol)和四(三苯膦基)钯 (1.0 g，0.845 mmol)。将反应混合物回流过夜，然后冷却至室温。用硅藻土过滤混合物，并将滤液蒸发。用乙酸乙酯稀释残留物，并用水和盐水清洗。将有机层用硫酸镁干燥并过滤。在减压下浓缩滤液，得到粗产物。通过柱层析纯化该粗产物，最终得到4-氰基-苯乙酸乙酯(0.8 g，产率49％)。

参考文献

[1] CN201810561964.1选择性A受体拮抗剂

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201480018116.6 6-(5-羟基-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺衍生物和其作为PHD抑制剂的用途

[3] [中国发明] CN201280046993.5 作为类香草素受体的配体的芳基或N-杂芳基取代的甲磺酰胺衍生物