本文将介绍以对氯三氟甲苯为原料合成对三氟甲基苯乙酸的具体步骤和操作技巧，通过深入探讨合成过程中的关键因素，旨在为读者提供合成对三氟甲基苯乙酸的指导和参考。
背景：对三氟甲基苯乙酸(4－trifluoromethylphenyl acetic acid)又名4－(三氟甲基)苯基乙酸或4－三氟甲基苯乙酸，分子式C9H6F3O2 ，相对分子质量为 203.14，熔点81～83℃，白色或浅黄色结晶固体。对三氟甲基苯乙酸是合成医药和农药化学品等领域非常重要的有机含氟中间体，市场需求量逐年递增。
合成：
1. 方法一：
以对氯三氟甲苯和丙二酸二乙酯为原料，选用叔丁醇钠作催化剂，经缩合、水解和脱羧制得，总收率达75.4%。具体步骤如下：
（1）缩合:
将放有搅拌器的250 mL圆底三口瓶放在集热式磁力搅拌器上，调整好。将三口瓶的3个口分别装上温度计、回流冷凝管和滴液漏斗。量取21 mL 丙二酸二乙酯加入三口瓶，再加入3 g催化剂，量取 30 mL溶剂加入三口瓶。取20 g对氯三氟甲苯，溶于 100 mL溶剂，加入滴液漏斗，搅拌，将其慢慢滴入三口瓶中，滴加时间不少于30 min。滴加完毕继续回流 7 h。整个反应过程控制pH值在10～11。反应结束，减压下除去溶剂和过量的丙二酸二乙酯即得粗品 (Ⅲ)，可直接进行下一步反应。
（2）水解:
向上述浓缩液中加入浓度为50%的氢氧化钠水溶液60 mL，搅拌下加热回流2 h，然后加入30 mL稀释，在78.5℃下蒸馏除去反应产生的乙醇。
（3）脱羧:
将除去乙醇后的残余液冷却至30℃，搅拌下用滴加漏斗缓慢加入27 mL浓H2SO4 和67.5 mL 水配制的而成的冷却酸水，溶液变热，自动回流。加完后继续反应30 min，冷却，用乙酸异丁酯萃取2次，每次50 mL，合并有机层用50 mL水洗涤一次，再用 MgSO4干燥，蒸馏除乙酸异丁酯，将剩余物加热至 180℃左右进行脱羧，得粗品(Ⅳ)。
（4）结晶:
往上述脱羧粗品中加入180 mL石油醚，搅拌下，加热升温至70℃。保温30 min后，趁热过滤除去不溶物，滤液重新倒入一只干净的250 mL烧瓶，在 搅拌下然后慢慢冷却至－10℃以下，保温时间5.0 h 左右，进行抽滤，滤饼进行真空干燥后得白色结晶品 (Ⅳ)28.5 g，收率75.4%(以Ⅰ计)，熔点81～83℃，含量99%(液相外标)。
2. 方法二：
以对氯三氟甲苯和氰乙酸乙酯为起始原料，先经亲核取代和脱羧反应“一锅法”合成了对氯三氟甲基苯乙腈，继而再经氰基水解反应合成了对三氟甲基苯乙酸，反应总收率87.7%，产品液相色谱含量99.2% 。具体步骤如下：
（1）对三氟甲基苯乙腈的合成
在5 L四口圆底烧瓶中依次加入DMAC 1 805.6 g，氢氧化钠120.0 g（3.0 mol）、对氯三氟甲苯 451.4 g（2.5 mol）和2.0 g催化剂CS-12，60~70 ℃滴加氰乙酸乙酯339.4 g（3.0 mol）。滴加完毕，60~70 ℃反应3h。然后控制内温100~110 ℃滴加浓硫酸，滴加过程中注意控制体系pH=1~2。滴加完毕，100~110 ℃保温反应3h。降温至室温，过滤，用少量DMAC漂洗滤饼，滤液先用水泵减压回收DMAC（回收DMAC可直接套用于下一步反应），再用油泵减压收集浅黄色固体化合物422.3g，气相色谱含量99.1%，收率91.2%。沸点141.0~143.1 ℃（3000 Pa）。
（2）对三氟甲基苯乙酸的合成
在3L四口圆底烧瓶中加入50%硫酸1176.0 g（6.0mol），搅拌下分批加入对三氟甲基苯乙腈 370.3 g（2.0 mol），120 ℃保温反应5.0 h。降温至室温，过滤，滤饼用少量水洗涤，干燥，得白色固体396.0 g（1.924 mol），液相色谱含量99.2%，收率96.2%。熔点82~84 ℃。
参考文献：
[1]杜友兴. 对三氟甲基苯乙酸的绿色合成工艺 [J]. 化工与医药工程, 2019, 40 (05): 6-10.
[2]邓绍平,陈洁. 对三氟甲基苯乙酸的合成研究进展 [J]. 山东化工, 2012, 41 (04): 47-49+52. DOI:10.19319/j.cnki.issn.1008-021x.2012.04.018
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