4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸是合成瑞格列奈的中间体，瑞格列奈是一种用于治疗2型糖尿病的药物。该中间体的外观为白色至淡黄色固体，密度为1.191，沸点为414.8℃，熔点为78-80℃。根据文献[1]，通过对甲基水杨酸进行酯化、醚化、苄位溴代、氰基取代及水解等5步反应，可以得到4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸，总收率为21%。
本研究设计了一条新的合成路线，通过4-甲基-2-羟基苯甲酸经硫酸二乙酯同时酯化羧基和醚化酚羟基得到2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯。然后，在二异丙胺锂的作用下，2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯形成甲基碳负离子，再用氯甲酸乙酯进行羧基化反应，得到3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯。最后，通过选择性水解得到4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸。这条反应路线简洁，各中间体无需纯化，总收率为58%。
图1 4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的合成路线图
2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯的制备：
将4-甲基-2-羟基苯甲酸、硫酸二乙酯和溴化四丁铵溶于二氯甲烷和水的混合液中，在室温下搅拌20小时，静置分层后，浓缩二氯甲烷相，得到油状物。油状物依次用氨水、氢氧化钠溶液和盐水洗涤，然后经过无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，得到2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯。
3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯的制备：
在氮气保护下，将二异丙胺加入THF中，然后在-78℃下加入丁基锂正己烷溶液，搅拌30分钟后滴加2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯的THF溶液，再搅拌30分钟后加入氯甲酸乙酯的THF溶液，搅拌3小时后加入氯化铵溶液，升至室温后用盐酸调pH至7，然后用水和盐水洗涤有机层，经过无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，得到3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯。
3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的制备：
将3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯溶于乙醇中，然后在5～10℃下加入氢氧化钠溶液，继续搅拌反应，反应完全后用盐酸调至中性，蒸发溶剂后，加入水洗涤，然后用甲苯洗涤，水层调至pH 3～4，用二氯甲烷提取，有机相经过水和盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，最后通过甲苯-正己烷重结晶，得到4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸。
[1] US2004/249188 A1, 2004
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