3-氨基-2-羟基苯乙酮是一种重要的化合物，其合成方法备受关注。本文将介绍3-氨基-2-羟基苯乙酮的合成方法，以供相关研究人员参考。
背景：普仑司特是一种CysLTs受体拮抗剂，用于治疗哮喘和过敏性鼻炎。该药于1995年6月在日本上市，并于1996年在欧洲和美国注册。其特点包括毒性极低，对LTC4、LTD4、LTE4均有明显的抑制作用，特别是对引起人体气管平滑肌收缩的主要成分LTD4有显著的抑制作用。3-氨基-2-羟基苯乙酮是合成普仑司特的关键药物中间体，在新药研究方面具有潜在的应用价值。
合成：
1. 路线一：
采用间硝基苯乙酮来合成3-氨基-2羟基苯乙酮（10）。
路线1以对硝基苯乙酮来合成目标物3-氨基-2羟基-苯乙酮（10），是以生物酶来进行反应的，通过使Escherichia coli的细胞破裂从而释放出生物酶在葡萄糖的存在下在间硝基苯乙酮的邻位引入羟基来合成目标产物10。虽然该方法后处理简单，而且条件温和，污染少，但目前要应用于大量生产还需要进行多方面的研究工作，而且生物酶的成本也比较高。
2. 路线二：
采用5-氯（溴）-2羟基-3 硝基-苯乙酮来合成3-氨基-2羟基苯乙酮（10）。
3. 路线三：
以对氯苯酚为原料经过酯化、Fries重排、硝化和还原反应生成目标物3-氨基-2羟基-苯乙酮（10）。具体步骤如下：
（1）乙酸对氯苯酯（7）
在100ml装有磁力搅拌子，温度计以及含有无水Cacl2干燥管的冷凝管的三口烧瓶中加入对氯苯酚（20g，0.1556 mol)与乙酸酐（16ml，0.1712mol），搅拌溶解，待完全溶解后，向溶液中滴加两滴98%浓硫酸，油浴加热，使温度达到120℃，反应1.5h， 反应结束，为淡黄色液体。向反应体系中加入少量冰块，使温度降低到10℃左右，然后分别用60ml,20ml二氯甲烷分两次萃取，合并有机层。有机层用3%NaOH（160ml） 冷溶液分次洗涤，使其成碱性（PH=12），再用60ml水分两次洗涤，将有机物洗为中性，分离合并有机层（无色透明），加入无水MgSO41.4g放入冰箱干燥1h后过滤，将二氯甲烷蒸干，二氯甲烷回收率为65%，得到土黄色油状液体 25.2g(0.0709mol)。将所得液体用恒温冷却液循环真空泵（循环水温4℃）减压蒸馏，收集98℃的馏分，得无色透明液体24.7g(0.1444 mol), 收率93.2%。
（2）5-氯-2-羟基苯乙酮（8）
将化合物7（10g，0.0586mol）与14g 无水AlCl3放入100ml装有机械搅拌器，温度计以及无水Cacl2干燥管冷凝管的三口烧瓶中，油浴加热并机械搅拌，使温度达到160℃。在加热过程中烧瓶中先出现大量白烟，溶液变为淡黄色，然后白烟渐少，AlCl3完全溶解，液面不断有气泡产生，溶液颜色变黄，再变稠，颜色加深。2h后，反应结束，瓶内物体为棕色胶状。待产物冷却后，向其加入50ml水，大量放热，产生气泡，胶状物变为黑绿色油状。放置冷却，上层油状物凝固为黑绿色固体，将此固体物用100ml甲醇加热溶解，向其加入1g活性炭，加热至沸腾10min,然后热过滤，滤液为棕橙色。待溶液冷却至40℃后，向溶液中缓慢滴加水，待溶液饱和后，冷却，即有小针状晶体析出，然后放入冰箱继续冷却。第二天，将溶液取出，抽滤，真空干燥后得产品14g(0.0820mol)，收率70%，熔点51-53℃。
（3）5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮（9）
将化合物8（10g，0.0586mol）与CCl438ml放入装有磁力搅拌器，恒压滴液漏斗, 温度计以及冷凝管的容积为250ml的三口烧瓶中，搅拌溶解，溶液为无色透明，开始加热到72℃。到达反应温度后在40分钟内滴加浓HNO3 （6.67ml，0.1491mol),在滴 加过程中，烧瓶内出现棕色气体，液面不断有气泡产生，溶液颜色由无色渐变为棕色，再变为淡黄色。浓HNO3滴加完毕后，继续搅拌加热20分钟，反应完全。将反应物放入冰箱冷却，然后取出产品，可见大量淡黄色的沉淀出现，抽滤，用300ml水洗2-3 次，得到淡黄色固体11.2g。将固体用150ml甲醇加热使其恰好溶解，在室温下冷却，即可见有淡黄色小针状晶体析出，然后放入冰箱继续冷却，待晶体完全析出后，抽滤，得淡黄色固体，真空干燥后得产品8.21g（0.0381mol)，收率65%，熔点132-135℃。
（4）4 3-氨基-2-羟基苯乙酮（10）
将化合物9（10g，0.046mol）加入1000ml带机械搅拌的三口烧瓶中，加入甲醇 200ml，二氯甲烷200ml，搅拌10min后固体溶解，再加入5% Pd/C（含水率54.5%）0.8g和2M盐酸24ml，整个过程通入氢气，室温下反应5h。反应完全后过滤，用甲醇：二氯甲烷=1：1的混合液洗涤后，滤液浓缩至80ml，再用活性炭脱色，热过滤，冷却后放置析出绿色针状结晶，过滤后将剩下的结晶固体用50ml水溶解，过滤， 液为绿色。用NaHCO3调节pH=7～8.有淡黄色固体析出，过滤后真空干燥得产品4.8g，收率为68%，测熔点为92℃-95℃。HPLC归一化法测定其百分含量为97.1%。
参考文献：
[1]孔小燕. 普仑司特中间体的合成工艺研究[D]. 南京理工大学, 2012.
[2]戴畅. 替比夫定中间体的合成及3-氨基-2-羟基苯乙酮的合成工艺研究[D]. 华中科技大学, 2009.
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