如何用5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮合成盐酸多奈哌齐？ ¹

本文将讲述如何用5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮合成盐酸多奈哌齐，旨在为相关领域的研究人员提供新的思路和实验支持。

背景：5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮，英文名称：5,6-Dimethoxy-2-(pyridine-4-yl)methylene-indan-1-one，CAS：4803-74-1，，分子式：C17H15NO3，常用作盐酸多奈哌齐的合成原料。

盐酸多奈哌齐，即5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-2，3-二氢-1H-茚-1-酮盐酸盐，是由日本卫材制药公司开发的第二代高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂，1997年首次在美国上市用于治疗艾茨海默氏症。

应用：合成盐酸多奈哌齐。

1. 方法一：

以5，6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮为起始原料，经过氢化、缩合两步反应合成多奈哌齐，成盐后得到盐酸多奈哌齐，反应步骤为：

(1)将原始原料5，6-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)甲基亚甲基-1-茚酮溶于冰醋酸，以10％钯炭(Pd-C)为催化剂，于70～80℃通入氢气，0.35MPa保压反应1～3小时，冷却到28～32℃，过滤，得氢化反应液，减压蒸去溶剂冰醋酸，反应产物(2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮，以及部分杂质；但因为含有杂质，还需要下面的处理)，加5％～15％(加入量以pH值控制)NaHCO3水溶液中和至pH值为7；用二氯甲烷分萃取三到四次，有机层用无水硫酸钠干燥20～30小时，除去硫酸钠，滤液浓缩，得2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮(II)；

(2)将化合物II溶于二氯甲烷，搅拌，32～36℃溶解后滴加三乙胺，继续搅拌均匀，滴加氯化苄或溴化苄，维持32～36℃的温度继续反应3～5小时，冷却至20～25℃，抽滤，滤渣弃去，滤液浓缩，浓缩物用甲醇溶解，滴加10％的甲醇氯化氢溶液成盐，0～4℃冷却结晶，过滤，用甲醇洗涤滤饼，55～60℃干燥，得盐酸多奈哌齐粗品，粗品用无水乙醇溶解，加活性炭脱色，过滤除去活性炭，0～4℃冷却重结晶后，过滤，固体以55～60℃烘干，得盐酸多奈哌齐(I)。

该方法原料经氢化，冷却，过滤，减压蒸去溶剂冰醋酸，中和，萃取，滤液浓缩；再溶于二氯甲烷，搅拌，滴加三乙胺、氯化苄，冷却，滤液浓缩，甲醇溶解，滴加甲醇氯化氢溶液成盐，冷却结晶，过滤，干燥，得盐酸多奈哌齐。效果是合成路线短，提高总收率，含量可达99％以上，适合于工业化生产。

2. 方法二：

（1）以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮(Ⅱ)为起始原料，在催化剂的作用下，催化氢化，生成化合物5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)亚甲基-2,3-二氢-1-茚酮(Ⅲ)；

（2）将得到的化合物(Ⅲ)与苯甲醛缩合，在有机酸作用下，生成化合物1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶(Ⅳ)；

（3）将得到的化合物(Ⅳ)与氯化氢成盐，生成化合物1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶盐酸盐，即盐酸多奈哌齐(Ⅰ)。

其中，步骤（1）中催化剂为二氧化铂、钯炭或兰尼镍；步骤（2）中有机酸为甲酸、乙酸或甲磺酸等。

参考文献：

[1] 虞华,孙曰圣,李安. 1-苄基-4-(5,6-二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基)-吡啶的合成及动力学研究[J]. 南昌大学学报（工科版）,2006,28(3):220-222. DOI:10.3969/j.issn.1006-0456.2006.03.005.

[2] 胡征. 盐酸多奈哌齐的合成工艺优化[D]. 江苏:南京理工大学,2013. DOI:10.7666/d.Y2276221.

[3] 陕西方舟制药有限公司. 一种盐酸多奈哌齐的合成工艺:CN201110391463.1[P]. 2012-03-07.

[4] 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司. 盐酸多奈哌齐的制备方法:CN201210170740.0[P]. 2012-10-03.