这篇文章将详细介绍如何利用S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐合成盐酸帕诺洛司琼，这一方法在医药领域具有重要的应用和意义。通过本研究，我们将探讨高效的合成路线，为盐酸帕诺洛司琼的制备提供新的见解和方法。
背景：临床上使用的止吐药主要包括吩噻嗪类、多巴胺受体拮抗剂、抗组胺药、抗胆碱能药以及5-HT3受体拮抗剂等，然而这些药物存在较大的不良反应，尤其是椎体外系反应严重，因此在临床应用中受到了限制。5-HT3受体拮抗剂具有药物剂量小、止吐作用确切、不良反应小且不会致严重的锥体外系反应等优势。盐酸帕洛诺司琼是一种由瑞士Helsinn公司研发的高选择性、高亲和性5-HT3受体拮抗剂，用于治疗由中、重度致吐性化疗药物引起的急性和延迟性恶心和呕吐。由于其药理活性强、不良反应少、半衰期长等药效特点，广泛应用于临床肿瘤患者放化疗后的止吐。
S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐是一种有机合成中间体和医药中间体，在实验室研发过程和化工医药合成过程中具有重要应用，主要用于合成盐酸帕诺洛司琼，用作抗肿瘤药。
S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐参与合成盐酸帕诺洛司琼：
1.1 路线一如下图所示。首先，1,8-萘二甲酸酐与S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐发生反应，生成酰亚胺中间体2；随后经过加氢还原得到中间体3；接着，在质子酸条件下，化合物3发生消去反应，形成中间体4；最后，中间体4经过加氢还原、提纯和成盐处理，最终得到目标化合物盐酸帕洛诺司琼1。
1.2 路线二如下图所示。首先，S-四氢萘甲酸与二氯亚砜反应生成酰氯，随后与S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐反应得到酰胺中间体化合物(Ⅰ)；中间体化合物(Ⅰ)经硼氢化钠还原成中间体化合物(Ⅱ)，然后经过环合和成盐处理最终得到目标化合物盐酸帕洛诺司琼。这一工艺从S-四氢萘甲酸出发制备盐酸帕洛诺司琼，总收率为13.9%。
1.3 路线三，如图所示。有研究对以上两条路线的工艺进行优化，其中对中间体(I)的制备进行了条件改进和优化，体系中加入三乙胺缚酸剂后，酰胺化反应收率明显提高，产率由原来的50.4%提高到60.1%。
其中S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐参与N－(1－氮杂双环［2.2.2］辛－3S－基)－1，2，3，4－四氢萘－1S－甲酰胺（中间体Ⅰ）的合成，具体步骤为：
将42 g，0.239 mol(S)－1，2，3，4－四氢－1－萘甲酸加入到 1000 m L的圆底烧瓶中，加入210 m L甲苯，搅拌得浅黄色澄清溶液，加入1 m L DMF，于室温下加入167 m L SOCl2，反应物在室温下搅拌反应2 h，然后在50℃搅拌反应2 h，50℃减压浓缩至干，加40 m L甲苯复溶，得到(S)－1，2，3，4－四氢－1－萘甲酰氯的甲苯溶液。
室温下，将47.8 g，0.239 mol(S)－(－)－3－氨基奎宁环胺盐酸盐悬浮于400 m L的乙酸乙酯中，同时体系中加入0.3 mol 的三乙胺，然后将酰氯的甲苯溶液在室温下滴加到氨基奎宁环胺盐酸盐的乙酸乙酯溶液中，室温下搅拌反应1 h，再升温于 50℃搅拌反应4 h。反应液用冰水浴冷却，向反应液中加入 30%NaOH水溶液调pH至10，混合物用氯仿萃取100 m L×3，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，得固体物，用甲苯冲结晶，干燥得到中间体(Ⅰ)酰胺34.2 g，mp:188.3～189.3℃，收率为60.1%。
参考文献：
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[3]赵立峰. 盐酸帕洛诺司琼的合成及工艺研究[D].浙江大学,2016.
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