本文旨在探讨利用(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸合成帕洛诺司琼的方法，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸，英文名称：(S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-Naphthoic Acid，CAS：85977-52-2，分子式：C11H12O2，外观与性状：结晶白色或黄色粉末。(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸主要用于合成药物帕洛诺司琼。
帕洛诺司琼（palonosetron），由瑞士Helsinn 公司研发的化合物选择性5-轻色胺受体拮抗剂，2003年7月25日获美国FDA批准用于预防 中至高度致呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐，2个月后在美国首次上市。
应用：合成帕洛诺司琼。
以（S）-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸为起始原料，经酰化、缩合、还原、环合、成盐等反应合成盐酸帕洛诺司琼，总收率达36.2％。该法工艺操作简便，反应条件温和，适合工业化生产。具体步骤如下：
（1）1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰氯的合成
取17.6克（S）-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸（摩尔质量0.1摩尔）、8.7毫升氯化亚砜（0.12摩尔）、176毫升甲苯和0.5毫升DMF加入反应瓶中，升温至40～50℃，反应2小时。将反应液在55℃减压浓缩至得到18.7克淡黄绿色油状液体，收率为96%。然后加入适量甲苯稀释至产物质量浓度为0.2克/毫升的溶液备用。薄层色谱展开剂为：乙酸乙酯：石油醚：三氯甲烷 = 1∶4∶2。
（2） S-3-氨基-奎宁环胺的合成
将S-3-氨基-奎宁环胺盐酸盐19.9 g（0.1 mol）、氢氧化钾16 g（0.28 mol）、甲醇100 mL置于单口反应瓶中，常温磁力搅拌2 h，加入甲苯 100 mL，搅拌10 min，过滤，滤液减压浓缩至干得无色透明油状液体12.6 g，加入乙酸乙酯稀释质量浓度为0.05 g/mL备用。
（3）（S，S）-奎宁环四氢萘甲酰胺的合成
将上述S-3-氨基-奎宁环胺乙酸乙酯溶液加入500 mL三口反应瓶中，并在搅拌下缓慢滴加预先制备的酰氯甲苯溶液，滴加时间为15分钟，然后在室温下反应1小时。随后使用浓度为2.5 mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至8~9，产生分层现象，将水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层并用无水硫酸钠干燥。经过过滤后，将溶液浓缩至得到白色粉末状固体22.4 g，收率为78.9%。其熔点为189～192℃，在薄层色谱中展开剂为：乙酸乙酯：石油醚：三氯甲烷=1∶4∶2。其旋光值为[a]D20=-56.4（c 1.0，CH2Cl2）。
（4）（S，S）-四氢萘甲基的奎宁环胺合成
（S，S）-奎宁环四氢萘甲酰胺10 g（35 mmol）与经干燥处理的四氢呋喃80 mL置于反应瓶中，搅拌并冷却至0～5℃，加入氢化铝锂4 g（0.1 mol），0～10℃反应30 min，升温至回流反应2 h。反应完全后冷却至0～5℃，滴加水30 mL，加完后滴加10%氢氧化钠溶液至大量灰白色固体 生成，加入乙酸乙酯100 mL，过滤，乙酸乙酯萃取，合并有机层无水硫酸钠干燥。减压蒸馏至干得无色透明状油状物8.2 g，收率86.3%。TLC展开剂：m（乙酸乙酯）∶m（石油醚）∶m（三氯甲烷）=1∶4∶2，（S，S）-四氢萘甲基奎宁环胺旋光[a]D20 ＝-32.3（c1.0，CH2Cl2 ）。
（5）盐酸帕洛诺司琼的合成
将中间体C 6 g（22 mmol）和甲苯100 mL置于反应瓶中，搅拌并冷却至10℃以下，滴加三光气8.4 g（28 mmol）与84 mL甲苯配成的溶液，温度不超过20℃，滴毕，室温反应18 h。加入三氟化硼乙醚10 mL，升温至回流反应5 h，降温至20 ℃以下，加入2 mol/L盐酸32 mL升温至回流反 应1 h，冷却至20℃以下，用2.5 mol/L氢氧化钠 120 mL溶液调节pH至9～10，加入乙酸乙酯 100 mL，萃取分层，有机层无水硫酸钠过夜，过滤，减压浓缩至干得油状液体。加入异丙醇20 mL，滴加4 mol/L盐酸乙醇溶液至大量白色固体析出，过滤，减压60℃干燥3 h得白色粉末状固体4.1 g，收率55.4%，含量99.3%（HPLC法）。 TLC展开剂：m（二氯甲烷）∶m（甲醇）∶m（三乙胺）=9∶1∶0.3。
参考文献：
[1]杜有国,胡振,宗在伟.盐酸帕洛诺司琼的合成[J].当代化工,2010,39(01):14-16.DOI:10.13840/j.cnki.cn21-1457/tq.2010.01.006
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