这篇文章将详细介绍如何合成(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇，这是许多重要手性化合物的合成中间体，对于药物和有机合成领域具有重要意义。
背景：盐酸氟西汀是一种经典的抗抑郁药物，因其显著的疗效和较小的副作用而备受关注。尽管市场上销售的是消旋体，但(S)-型异构体具有更长的半衰期，并且具有预防偏头痛的作用。合成(S)-盐酸氟西汀的关键中间体是(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇(2)，它也是合成盐酸托莫西汀、盐酸氟西汀、盐酸尼索西汀、盐酸达泊西汀等重要手性中间体。先前的报道表明使用金属络合物催化剂或硼烷类催化剂进行不对称催化3-氯代苯丙酮(1)合成(2)，再合成 (4)的方法存在着反应条件苛刻、环境污染和昂贵的成本等问题，且所得产物多为R型异构体。而使用固定化酶进行不对称催化反应需要分离提纯单一酶，在反应过程中容易受到外界环境的影响，并且缺乏起协同作用的辅酶系统和共底物，因此产率和对映体过量值也受到影响。
合成：
1. 童凌斐等人采用自制高活性面包酵母细胞不对称生物还原3-氯代苯丙酮合成高纯度(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇，考查了pH 值、温度、反应时间、有氧无氧对反应产率和对映体过量值的影响。结果表明，合成(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇的最佳工艺条件为:在无氧环境下，在pH值为7的500mL缓冲溶液中，加入3-氯代苯丙酮1.5g，D-葡萄糖30g，活化酵母30 g和6mL乙醇，在23℃反应63h，最终产率为61.3%，对映体过量值大于99%。
具体步骤为：将含有质量分数为5%D-葡萄糖、0.2% (NH4)2SO4、0.1%CaSO4和0.1%柠檬酸的500mL活化液在115℃下灭菌，再加入20g高活性面包干酵母，在摇床中活化45min，离心后弃去上清液，再用pH为7的0.2mol/L磷酸氢二钠和磷酸二氢 钠缓冲液洗涤，得到自制的活化湿酵母。
在无氧环境下，在pH为7的500mL 0.2mol/L磷酸氢二钠和磷酸二氢钠缓冲液中，依次加入D-葡萄糖30g，自制活化湿酵母30g和6mL乙醇，32℃下震摇10min，再加入3-氯代苯丙酮1.5g (8.89mmol)，在23℃摇床中震荡，反应63h得到乳黄色反应液，加入50g硅藻土于反应液中，缓慢搅拌后静置8min分层，配制20g/80mL硅藻土蒸馏水作为助滤剂，均匀地铺于漏斗中的滤纸上，形成薄的硅藻土层，再在其上铺一张带密细孔的滤纸。而后将分层后的上清液和剩余固液混合物倒入布氏漏斗中，真空抽滤，再用30mL的乙酸乙酯冲洗滤垫，得到淡黄色抽滤液体，加入适量NaCl固体，使其饱和。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取上述饱和滤液，静置分层后，放出水层，将乙酸乙酯层倒入干燥的锥形瓶中。
加入少量无水Na2SO4 静置干燥，真空抽滤干燥过的乙酸乙酯，再在52℃进行减压蒸发，得到透明状的微黏稠状有机相，经过石油醚(70～80℃)3次重结晶后得到白色晶体，产物称量得 0.93g，产率61.3%，ee值99.6%，，mp为58～60℃。
2. 专利CN 104031973 A介绍了(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇的化学-酶法耦合制备方法。其步骤如下：(1)按摩尔比1∶5-10加入外消旋3-氯-1-苯基-1-丙醇和醋酸乙烯酯、按外消旋3-氯-1-苯基-1-丙醇和醋酸乙烯酯质量之和的5％-10％分别加入树脂CD350、Novozyme435；(2)反应温度30-50℃，反应时间3-12小时；(3)蒸馏分离(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇的醋酸酯，盐酸水解、醋酸丁酯提取、浓缩、真空干燥，得到e.e.大于99％的(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇。采用该发明，拆分与消旋在同一体系同时进行，有效实现无效对映体的直接回收再利用。
参考文献：
[1]童凌斐,罗智,卢俊.不对称合成(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇和(S)-盐酸氟西汀的工艺研究[J].精细与专用化学品,2013,21(05):45-48.DOI:10.19482/j.cn11-3237.2013.05.020.
[2]江苏华荣生物科技有限公司. 一种(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇的制备方法:CN201310066396.5[P]. 2014-09-10.
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