制备4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶是一个关键的过程，，在本文中，我们将探讨其制备方法，以帮助读者更好地理解4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的制备原理和技术。
简述：4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶，英文名称：4-Chloro-6-ethyl-5-fluoropyrimidine，CAS：137234-74-3，分子式：C6H6ClFN2。4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶是一种嘧啶衍生物，用作制备生物活性化合物的构建块，如广谱三唑类抗真菌剂。
合成：
1. 方法一：
（1）氟代丙酰基乙酸乙酯(2)的合成
在N2保护冰浴下,将1 920 mL异丙醚、130g氢化钠、70 mL无水乙醇加至5 L三口瓶中,搅拌呈灰色悬浊液。滴加530 g氟乙酸乙酯(1),滴加完毕后室温搅拌3 h,反应液逐渐变为深灰色(或米黄色),并且变得粘稠。滴加420 g丙酰氯,滴毕,回流反应4 h。向反应液中缓慢加入2 L蒸馏水。分液分离,水层用异丙醚萃取(3×400mL),合并有机相,加Na2SO4干燥。减压蒸馏除溶剂,并在3.33 kPa收集90～120°℃馏分,得到略带淡黄色澄清液体,收率32%。
（2）6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮(3)的合成
在N2保护冰浴下,将1 920 mL异丙醚、130g氢化钠、70 mL无水乙醇加至5 L三口瓶中,搅拌呈灰色悬浊液。滴加530 g氟乙酸乙酯(1),滴加完毕后室温搅拌3 h,反应液逐渐变为深灰色(或米黄色),并且变得粘稠。滴加420 g丙酰氯,滴毕,回流反应4 h。向反应液中缓慢加入2 L蒸馏水。分液分离,水层用异丙醚萃取(3×400mL),合并有机相,加Na2SO4干燥。减压蒸馏除溶剂,并在3.33 kPa收集90～120°℃馏分,得到略带淡黄色澄清液体,收率32%。
（3）6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮(3)的合成
在N2保护和室温下,向干燥的1 L三口瓶中加入25 g甲醇钠、150 mL甲醇,冰盐浴冷却至—5℃,滴加由39 g氟代丙酰基乙酸乙酯(2)、25g甲脒乙酸盐、500 mL甲醇配制成的溶液。滴毕,在0℃反应1h。升至室温并搅拌24 h后,加热升温至回流反应0.5 h,冷却至室温,加入30 g乙酸。浓缩,残余物用热乙酸乙酯溶解。过滤,浓缩滤液,柱层析,收集产物。将产物浓缩,加入少量异丙醚。过滤,干燥后得化合物(3)17.6 g,收率51.9%。
2. 方法二：
以价格便宜的a?氯代丙酰乙酸乙酯或者a?氯代丙酰乙酸甲酯为原料，经过关环后，用氟化钾氟代，最后用氯化亚砜氯代得到高收率的6?乙基?5?氟?4?氯嘧啶，反应步骤简单，易于控制，适宜于工业化生产。具体步骤如下：
（1）6-乙基-5-氯-4-羟基嘧啶的制备：
在反应温度下，反应原料A为2-氯-3-氧代戊酸乙酯，反应原料B为醋酸甲脒，在反应溶剂中，在碱的作用下进行环合反应，反应时间为10～24小时；经过蒸馏、萃取和重结晶，得到产物6-乙基-5-氯-4-羟基嘧啶；
（2）6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的制备：
6-乙基-5-氯-4-羟基嘧啶与氟化钾在反应溶剂中反应，反应时间为18～24小时，反应温度为240～250℃，经过蒸馏、萃取和重结晶得到6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶；
（3）6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的制备：
6-乙基-5-氟-4羟基嘧啶与氯代试剂在反应溶剂和催化剂下发生氯代反应，生成6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶，氯代反应温度为80～90℃；反应时间8～12小时，经过萃取、干燥、精馏步骤，得到6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶。
参考文献：
[1] 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司. 一种6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的制备方法. 2020-06-02.
[2] 倪生良,沈荣明,夏平,等. 三唑类抗真菌药物伏立康唑的合成[J]. 精细石油化工,2006,23(4):33-36. DOI:10.3969/j.issn.1003-9384.2006.04.011.
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