本文旨在介绍6-（1-溴乙基）-4-氯-5-氟嘧啶的合成方法，为进一步研究和开发新的应用提供了重要的参考依据。
背景：6-（1-溴乙基）-4-氯-5-氟嘧啶是合成新型抗真菌药物伏立康唑（voriconazole）的关键中间体。伏立康唑是由美国Pfizer公司2002年8月上 市的最新三氮唑类抗真菌药物。
合成：
1. 方法一：
以5-氟尿嘧啶为起始原料，经三氯氧磷氯化，溴化乙基镁格氏反应乙基化，经水解、还原、氯化，再经N-溴代琥珀酰亚胺溴化制得目标产物6-（1-溴乙基）-4-氯-5-氟嘧啶。总收率为51.6％。具体步骤如下：
（1）2，4-二氯-5-氟嘧啶（2）的合成
将92.0 g（0.6 mo1）三氯氧磷加入反应瓶中，搅拌下加入19.5 g（0.15 mol）5-氟尿嘧啶，升温到90℃，滴加36.5 g（0.5 mo1）N，N-二甲基苯胺，约1 h滴毕，溶液呈深褐色；升温至回流反应6 h，降至室温。反应液滴加到3 mol／L盐酸200 mL中，约1 h滴完，用3×50 mL二氯甲烷提取，合并有机层，再用4×50 mL水洗至中性，用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，有机层减压浓缩，得24.3 g红棕色油状物（2），收率：97.1%。
（2）2，4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶（3）的合成
将12.1 g（0.5 mol）镁屑及120 mL四氢呋喃（THF）加入反应瓶中，于40℃以下搅拌，滴加 54.5 g（0.5 mol）溴乙烷的50 mL THF溶液，滴毕，反应1 h，降温至0℃，滴加41.7 g（0.25 mol）2的 THF溶液100 mL，滴加过程中保持温度15℃以下，滴毕，冷却至0℃，依次滴加34 g（0.33 mol）三乙胺，及85 g（0.67 mol）碘的THF溶液200 mL，滴加过程中保持温度5℃以下，0℃反应2 h，滴毕，滴加水200 mL，保持温度10℃以下，用3 mol／L 盐酸调pH至1，用甲苯2×250 mL提取，然后4× 500 mL水洗有机相，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤， 减压蒸干得42.1 g浅黄色油状物（3），收率86.3%。
（3）2，4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶-4-酮（4）的合成
将39 g（0.2 mol）3、2 mol／L氢氧化钠溶液 100 mL加入反应瓶中，加热至80℃反应2.5 h，降至室温，将反应液倒入200 mL二氯甲烷中，滴加浓盐酸调pH至3，分出有机层，减压蒸干，加入乙酸乙酯150 mL，回流30 min，过滤，滤液析出 晶体，过滤，抽干，得32.3 g淡黄色晶体（4），收率91.7%，m.p.101~104℃。
（4）6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶（5）的合成
将26.5 g（0.15 mol）产物4，100 mL乙醇及 5 mL水，再加入25 g（0.3 mol）醋酸钠及2.72 g（0.025 mol）5%钯碳加入反应瓶中，搅拌下在50℃ 和3×105Pa条件下氢化5 h，加入10 mL水终止反应，过滤，滤液减压蒸除乙醇，加入2×50 mL二 氯甲烷提取，合并有机层，减压蒸干，加入50 mL 甲苯，0℃搅拌3 h，过滤，得到16.8 g类白色晶体 （5），收率79%，m.p.110~113℃。
（5）6-乙基-4-氯-5-氟嘧啶（6）的合成
将21.3 g（0.15 mol）产物5，60 mL二氯甲烷，15.2 g（0.15 mol）三乙胺及25.3 g（0.23 mol） 三氯氧磷加入反应瓶中，搅拌下加热回流5 h，降温至20℃以下，倒入80 mL3mol／L盐酸中，分出有机层，水层用2×50 mL二氯甲烷提取，合并有机层，4×50 mL水洗，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，减压蒸干，得22.8 g浅红色油状物6，收率 95.2%。
（6）6-（1-溴乙基）-4-氯-5-氟嘧啶（1）的合成
将32.1 g（0.2 mol）化合物6，1.6 g（0.01 mol）偶氮二异丁腈（AIBN），53.4 g（0.3 mol）NBS及150 mL氯仿加入反应瓶中，光照，通氮气片刻，搅拌下加热至回流，反应6 h，冷却至 25℃，加水150 mL，分出有机层，水层用2×60 mL 氯仿提取，合并有机层，2×100 mL5%焦亚硫酸钠溶液洗，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，减压抽干，得42.8 g淡黄色油状物1，收率89.5%。
2. 方法二：
具体实验步骤如下：
（1）α-氟丙酰乙酸乙酯(2)的合成
1 000 mL三颈瓶中通入氮气保护,加入无水乙醚400 mL、乙醇钠22.44 g(0.34 mol),室温下磁力搅拌,缓慢滴加氟乙酸乙酯35.34 g(0.34 mol)。滴完后室温反应3 h,冰浴,取丙酰氯31.2 g(0.34 mol),混于50 mL无水乙醚中,缓慢滴加,回流4 h后倒入冰水中,取醚层,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,收集105～107℃/4.27 kPa馏分,得无色液体35.1 g,收率65%。
（2）6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶(3)的合成
冰浴下,于250 mL单颈瓶中加入12.96 g(0.08 mol)化合物2、甲醇钠-甲醇溶液50 mL(8.64 g,0.16 mol)、甲脒乙酸盐8.32 g(0.08 mol),0℃下反应1 h。室温反应过夜,再回流30 min,自然冷却,用冰醋酸调pH 6～7,加入乙酸乙酯-丙酮(V∶V=1∶3),提取若干次,取乙酸乙酯层浓缩,冰箱放置得到白色晶体,干燥后得8.9 g,收率78%,mp 107～110℃。
（3）4-氟-6-乙基-5-氟嘧啶(4)的合成
取2 g(14 mmol)化合物3、二氯甲烷10 mL、三乙胺2 mL溶于50 mL单颈瓶中,冰浴使内温低于40℃,滴加POCl3,回流5 h。冷却至室温,冰浴,缓慢滴加3 mol/L盐酸8.8 mL,取有机层,干燥蒸去二氯甲烷,得浅黄色油状物2 g,收率88.5%。
（4）6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(1)的合成
将1.9 g(12 mmol)化合物4、偶氮异丁腈(AIBN)0.1 g(0.1 mmol)、NBS 2.45 g(13.7 mmol)和二氯甲烷10 mL溶于反应瓶中,通入氮气保护,回流12 h,冷至室温,加水12 mL,水层用二氯甲烷提取,合并有机层,用0.96 mol/L亚硫酸氢钠溶液洗有机层,浓缩得油状物2.6 g,收率93%。
参考文献：
[1]李雪妍,刘媛媛,凌婷婷. 6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的合成工艺研究 [J]. 精细化工中间体, 2013, 43 (01): 25-26+29. DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2013.01.007.
[2]姚斌,程斌,吴秋业. 6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶合成新方法 [J]. 中国药物化学杂志, 2004, (01): 51-52.
1
