通过合成6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮并探讨其应用，期望为新型药物的研发提供有益信息。
背景：6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮，英文名称：4-Ethyl-5-fluoro-6-hydroxypyrimidine，CAS：137234-87-8，分子式：C6H7FN2O，外观与性状：白色或灰白色固体。6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮是一种嘧啶衍生物，用于制备生物活性化合物，如广谱三唑类抗真菌药物。
1. 合成：
以氟代乙酸乙酯为原料合成了具有光学活性的抗真菌药物伏立康唑。中间体氟代丙酰基乙酸乙酯(FPEA)的合成条件是:n(氟乙酸乙酯):n(丙酰氯)=1．10:1,回流反应4 h,收率32％;6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮(EFPO)的合成条件是:n(FPEA):n(甲脒乙酸盐)=1:1．18,在0℃反应1 h,收率51．9％。具体步骤如下：
（1）氟代丙酰基乙酸乙酯(2)的合成
在N2保护冰浴下,将1 920 mL异丙醚、130g氢化钠、70 mL无水乙醇加至5 L三口瓶中,搅拌呈灰色悬浊液。滴加530 g氟乙酸乙酯(1),滴加完毕后室温搅拌3 h,反应液逐渐变为深灰色(或米黄色),并且变得粘稠。滴加420 g丙酰氯,滴毕,回流反应4 h。向反应液中缓慢加入2 L蒸馏水。分液分离,水层用异丙醚萃取(3×400mL),合并有机相,加Na2SO4干燥。减压蒸馏除溶剂,并在3.33 kPa收集90～120°℃馏分,得到略带淡黄色澄清液体,收率32%。
（2）6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮(3)的合成
在N2保护和室温下,向干燥的1 L三口瓶中加入25 g甲醇钠、150 mL甲醇,冰盐浴冷却至—5℃,滴加由39 g氟代丙酰基乙酸乙酯(2)、25g甲脒乙酸盐、500 mL甲醇配制成的溶液。滴毕,在0℃反应1h。升至室温并搅拌24 h后,加热升温至回流反应0.5 h,冷却至室温,加入30 g乙酸。浓缩,残余物用热乙酸乙酯溶解。过滤,浓缩滤液,柱层析,收集产物。将产物浓缩,加入少量异丙醚。过滤,干燥后得化合物(3)17.6 g,收率51.9%。
2. 应用：合成伏立康唑。
伏立康唑(Voriconazole),商品名Vfend,化学名称(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，是一种新型的三唑类抗真菌药,为氟康唑衍生物,具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点,尤其对于侵袭性曲霉菌侵润感染疗效好,用于侵袭性曲霉病、波伊德假霉样真菌及足放线病菌属感染、镰刀菌属感染的治疗。可通过6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮制备伏立康唑，具体方法如下：
在0℃，往甲醇钠的甲醇溶液中，加入α-氟丙酰基乙酸乙酯和甲脒乙酸盐的甲醇溶液，环合得6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮,将其和三氯氧磷一起回流反应，氯化得4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶，将其溶于四氢呋喃，在-70℃下，滴加到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中，搅拌3h后，加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的四氢呋喃溶液，反应得3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，将其溶于乙醇，加入10%钯-碳和乙酸钠，加氢脱氯，再经拆分得伏立康唑。
参考文献：
[1] 倪生良,沈荣明,夏平,等. 三唑类抗真菌药物伏立康唑的合成[J]. 精细石油化工,2006,23(4):33-36. DOI:10.3969/j.issn.1003-9384.2006.04.011.
[2] 李磊. 一种伏立康唑的制备方法. 2015-07-01.
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