2，3，4，5－四氟苯甲酸是一种重要的中间体，其多种合成方法的研究对于推动药物、材料等的生产和应用具有重要意义。
背景：近年来，新一代喹诺酮类抗菌药由于其广谱，高效，毒副作用小等特点，因而发展很快。2，3，4，5－四氟苯甲酸是合成新型氟喹诺酮抗菌药的重要中间体，主要用于合成喹诺酮类药物洛美沙星、氧氟沙星、芦氟沙星、司氟沙星等，另外也广泛应用于合成树脂、导电材料以及液晶材料。其需求不断走高，而该产品合成工艺复杂、技术难度大，目前仅有少数公司能够生产，国内虽有批量生产，但质量不稳定，成本较高。
合成：
合成2，3，4，5-四氟苯甲酸的工艺路线一共有8条，按采用主要原料来分，它包括:四氯苯酐法，四氟苯甲醇法，邻苯二腈法，四氟苯法，八氯萘法，N-苯基四氯邻苯二甲酰亚胺法等。
有3条起始原料都是四氯苯酐，其中路线②是适合我国国情的工业化路线。从四氯苯酐出发可分:①四氯苯酐经酰氯化得四氯邻苯二甲酰氯，然后经氟化、水解、脱羧反应得到产物; ②四氯苯酐经酰亚胺化、氟化、水解得产物;③四氯苯酐经两步氟化反应，然后水解、脱羧得产物。路线⑧是以N-苯基四氯邻苯二甲酸亚胺为起始原料的路线，原料易得、成本低，在工业上广泛采用。
1. 3，4，5，6-四氯邻苯二甲酸酐法：
3，4，5，6-四氯邻苯二甲酸酐和苯胺在常压下反应制得2，3，4，5-四氟苯甲酸。路线②步骤如下:
①缩合反应，即苯胺与3，4，5，6-四氯邻苯二甲酸酐在乙酸中、在氮气保护下化回流6h，得到产物，经过滤、水洗、烘干，得缩合反应物，熔点271℃，收率97.5%；
②氟代反应，将上得到的缩合物与氟化钾在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和催化剂PEG6000作用下反应10h，反应温度为150℃，原料转化率100%，产物生成率86%，收率为60%；
③开环反应，将上得到的氟化物，在氢氧化钾水溶液中反应1 h，温度控制在95℃，冷却至25℃，滴加浓盐酸析出白色固体开环化合物，经过滤、水洗、干燥得产物，熔点195℃，收率98.0%；
④脱羧反应，将上得到化合物加入到二甲基亚砜中(DMSO)，在氮气保护下反应10 h，反应温度为130℃，原料转化率为92%，脱羧物生成率为82%，反应物经纯化处理得到含量为99%的产物，熔点151℃，收率61.7%；
⑤水解反应，将上得脱羧化合物加入到有氢溴酸的反应器中，在130℃反应24 h，过滤，滤饼用10%氢氧化钠洗涤后用乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用浓盐酸将产物全部析出，过滤、洗涤，真空干燥得产物，熔点88～88.6℃。含量99%，收率85%。
2. N-苯基四氯邻苯二甲酰亚胺法（路线⑧）
温新民等提出了在常温、常压下的合成方法研究;氟化反应采用无氮氛围下低温催化，氟盐氟化法对设备要求低， 避免了因高温不易控制而有爆炸之虑;氟反应中催化剂PEG-6000效果优于季铵盐。具体步骤为：
①氟代反应，N-苯基四氯邻苯二甲酰亚胺，在KF，PEG-6000、DMF反应条件下，控制温度为145℃，保温8 h，冷却，减压回收DMF，加入冷却水，于15～25℃搅拌反应1 h，静置、抽滤、烘干得产品，收率为96%；
②开环反应，氟化物是在碳酸氢钠、活性炭条件下反应，以后经静置、过滤、烘干得产物，熔点195℃，收率达98.0%；
③脱羧反应，从上得开环化合物在三正丁胺条件下，在130℃保温反应6 h，回收三正丁胺后，加入甲苯升温回流0.5 h，降温、抽滤、烘干得含量≥96%，收率为72%的产物；
④水解反应，将羧化物在冰乙酸、浓硫酸的水溶液中，在115℃反应6 h，降温至30℃，加水后用甲苯萃取，合并甲苯液，水洗，有机层用碳酸氢钠反萃取，水层用盐酸调pH=1-2析出白色固体，在0～5℃静置，真空干燥后得含量≥98.5%，收率为84.4%的产品。
参考文献：
[1]蔡星伟,赵玉媛,姜大伟等. 2,3,4,5-四氟苯甲酸的合成及工艺优化 [J]. 精细石油化工, 2012, 29 (03): 52-54.
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[3]徐兆瑜. 2,3,4,5—四氟苯甲酸的合成工艺进展与展望 [J]. 化工科技市场, 2006, (07): 30-33.
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