喹诺酮类药物是一类高效、低毒、广谱的抗菌药物，在临床抗感染治疗方面取得了巨大的成功。常见的喹诺酮类药物包括诺氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星等。左氧氟沙星是一种用于抑制革兰阴性菌的喹诺酮类药物，而左左氧氟沙星(Leovfloxacin)是左氧氟沙星的左旋异构体，对多数革兰阴性菌和革兰阳性菌均有明显的抑制作用。左氧氟沙星的制备关键在于其中间体左氧氟沙星环合酯的合成。
目前，制备左氧氟沙星环合酯常用四氟苯甲酸作为起始原料。参考文献[1]中记载了一种以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料的合成方法，具体步骤包括酰氯化、与丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧、与原甲酸三乙酯缩合、L-氨基丙醇置换、环合等。然而，该合成路线的合成步骤较多，收率较低，产生的废物较多，且原甲酸三乙酯用量大且价格高，导致生产左氧氟沙星和左左氧氟沙星的成本较高。本文提出了一种以N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺为起始物料制备左氧氟沙星环合酯的方法。
图1 左氧氟沙星环合酯的合成反应式
(1)将400kg N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺500L于二甲苯中反应，反应完全后加入600kg 2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，在55℃下保温反应2小时，然后加入200kg L-氨基丙醇，继续保温反应2小时。反应结束后，加入1N盐酸溶液进行酸洗和水洗，得到胺化物。
(2)将含水量在0.3％以内的N,N-二甲基甲酰胺溶剂中加入310kg氟化钾和2kg四丁基溴化铵催化剂，脱水至体系内水分在0.1％以内。在0.05MPa、120℃下，按照0.7L/h/kg N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的速率加入胺化物，保温反应0.3小时，趁热压滤。将母液浓缩至体积为原体积的30％，降温至0℃，离心，甲醇淋洗沉淀，干燥得到左氧氟沙星环合酯，收率为88.5％，纯度为99.9％。
[1] US4777253(1988)
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