这是一个关于合成4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的研究，旨在为相关领域的进展提供有价值的信息。
背景：4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶是一种重要的化工原料，广泛应用于生物、医药及化工领域。有报道表明，它是合成治疗肺动脉高压的高选择性内皮素受体拮抗剂的重要中间体。它的合成通常以乙酰丙酮为起始原料，经过环化、甲基化、氧化反应3步来制备。甲基化反应常用的试剂为碘甲烷和硫酸二甲酯。但碘甲烷和硫酸二甲酯的毒性以及碘甲烷的价格是其应用的不利因素。
合成：
1. 方法一：
以乙酰丙酮为起始原料，经过环化、甲基化和氧化反应3步合成了4，6－二甲基－2－甲磺酰基嘧啶，总收率61.23%。最后一步氧化，使用oxone氧化剂，反应安全高效。具体步骤如下：
（1）4，6－二甲基嘧啶－2－硫醇的合成
取硫脲(19 g，0.25 mol)和乙酰丙酮(25.72 mL，0.25 mol)，加入125 mL乙醇，溶液呈无色，水浴加热回流2 h，溶液逐渐变为浅黄色，稍冷，搅拌下逐滴加入33.5 mL浓HCl，继续回流1 h，放置过夜，大量黄色细小亮晶析出，抽滤，晶体用40 mL水加热溶解，用10%的NaOH溶液调pH至7左右，溶液由黄色变为棕黄色，放冷，可见细针状黄色晶体析出，抽滤，水洗3次，真空干燥，得细针状黄色晶体 27.22 g，收率77.75%。熔点215～216℃。
（2）4，6－二甲基－2－甲硫基嘧啶的合成
在250 mL茄形瓶中加入NaOH(8.94 g，0.224 mol)，加入118 mL水搅拌使NaOH全溶，加入4，6－二甲基嘧啶－2－硫醇(15.65 g，0.112 mol)，滴加碘 甲烷(8.4 mL，0.135 mol)，室温搅拌4 h。陆续滴加约20 mL浓HCl，使pH为2。遂搅拌下缓慢往滤液中加入粉末状NaHCO3固体，至pH为7停止加 NaHCO3，大量白色固体析出，静置，抽滤。滤饼先用饱和NaHCO3溶液洗，再用水洗，自然晾干，称得质量为13.68 g，收率79.31%，熔点42～43℃。
（3）4，6－二甲基－2－甲磺酰基嘧啶
在10 mL茄形瓶中加入4，6－二甲基－2－甲硫基嘧啶(1 g，6.49 mmol)，用20 mL丙酮将其溶解，另用20 mL水溶解oxone试剂(4 g，6.49 mmol)，再将 oxone试剂的水溶液滴加入4，6－二甲基－2－甲硫基嘧啶的溶液中，室温搅拌6 h。抽滤，滤液经旋转蒸发回收部分丙酮，剩余液体加入15 mL水，乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液经减压蒸除乙酸乙酯，得1.20 g白色固体，产率99.29%，反应完全，几乎无亚砜副产物。熔点83～84℃。
2. 方法二：
以硫脲为原料，经碳酸二甲酯甲基化，乙酰丙酮环合，再用过氧化氢氧化得到4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶，3步反应的总收率为71.0%。具体步骤如下：
（1）甲基异硫脲碳酸盐（3）的制备
500 mL三颈瓶中加入80.8 g（1.06 mol）硫脲（2），100 mL蒸馏水，于室温下缓慢滴加53 mL（0.56 mol）碳酸二甲酯，升温至回流，反应5 h 后，冷却析出白色固体，向反应液中加入200 mL 异丙醇搅拌析出大量白色固体，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，向滤液中加入等体积的异丙醇，置于冰浴中搅拌，析出白色固体，抽滤，洗涤，合并固体于红外灯下干燥，得到138.1 g白色固体3，收率 93.4%，m.p.74～76℃。
（2）4，6-二甲基-2-甲硫基嘧啶（4）的制备
500 mL茄形瓶中加入40.0 g（0.28 mol）无水碳酸钾，370 mL蒸馏水、24.3 g（0.24 mol）乙酰丙酮，40.2 g（0.14 mol）甲基异硫脲碳酸盐（3）， 升温至50℃反应4 h后，TLC检测反应完全，停止反应，冷却至室温析出大量白色固体，抽滤，蒸馏 水洗涤滤饼，干燥得到32.1 g白色固体4，收率 86.6%，m.p.23～25℃。
（3）4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶（1）的制备
向250 mL三颈瓶中加入15.0 g（0.10 mol）4，6-二甲基-2-甲硫基嘧啶（4），100 mL乙酸乙酯溶解，加入1.2 g（3.80 mmol）钨酸钠，搅拌溶解，冰浴下滴加43.5 g（0.38 mol，30%）过氧化氢，滴毕升温至60℃反应1 h，TLC检测反应完全，冷却至室温，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭剩余的过氧化氢，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取（3×50 mL），合并有机层，有机层分别用水洗涤，饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，抽滤，蒸干得到20.3 g 白色固体1，收率89.5%，m.p.83～85℃。
参考文献：
[1]邢磊,周启璠,陈国良. 4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成 [J]. 精细化工中间体, 2014, 44 (06): 35-36+39. DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2014.06.010.
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