这篇文章旨在探讨3，4，5-三甲氧基甲苯的合成方法,以期为相关化合物的高效制备提供可行的解决方案。
背景：泛醌（Ubiquinone）也称为辅酶Q0，作为电子载体在动植物体内直接参与线粒体内膜上呼吸链的电子传递过程和叶绿体中光合作用的电子传递过程。用人工方法合成泛醌类似物代替天然泛醌是深入进行呼吸链和光合作用电子迁移反应机理研究的重要手段。3，4，5-三甲氧基甲苯是合成此类脑功能改善药艾地苯醌和多功能药物辅酶Q10等泛醌类化合物的重要有机中间体。
合成：
1. 方法一：
以对甲苯酚为原料，经溴化、甲氧基化和甲基化反应得到3，4，5-三甲氧基甲苯，后二步改为一锅反应法，操作简单，成本降低，总收率84％。具体步骤如下：
（1）2，6-二溴-4-甲基苯酚(2)
在500 ml三口瓶中，加入对甲苯酚(43.2 g，0.40 mol)和甲醇(250 ml)，缓慢滴加液溴(131.2 g，0.82 mol)，滴加速度以溴的红棕色迅速消失为宜。滴毕，在室温下搅拌1 h。鼓入N2将HBr气体吹出，在50℃减压蒸除部分甲醇，冷却，过滤，水洗，干燥，得白色固体2(104.2 g，98%)，含量99%，mp 47～48℃。
（2）3，4，5-三甲氧基甲苯(1)
在250 ml压力釜中加入2(13.3 g，0.05 mol)、新鲜制备的5.5 mol/L甲醇钠的甲醇溶液(55 ml)、DMF(110 ml)和CuCl(0.8 g)，以氮气置换釜内空气后于125℃(0.5 MPa)反应1.5 h。降温，转移至烧瓶中，蒸除甲醇和DMF。加入水(44.5 ml)，升温充分溶解后过滤。在滤液中滴加硫酸二甲酯(4.9 ml)，同时滴加30%NaOH水溶液(6 ml)，调节pH8～9，至pH值不再变化后再反应0.5 h。用苯(20 ml×2)萃取，苯层水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤后回收苯，减压蒸馏，收集135～137℃/2.67 kPa馏分，得1(7.8 g，86.4%)，含量98%。mp 24～26℃。
2. 方法二：
以对甲酚为原料，经二溴化、甲氧基化和羟基甲基化反应得到3，4，5-三甲氧基甲苯。具体步骤如下：
（1）2，6-二甲氧基-4-甲基苯酚的制备
在500ml四口烧瓶中加入200ml甲醇，冰水浴条件下缓慢加入13.8g(0.6mol）洁净的金属钠，待反应完全后，减压回收甲醇，得到白色的甲醇钠固体粉末。水浴下依次缓慢加入200ml N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、催化剂和26.6g(0.1mol)2，6-二溴-4-甲基苯酚，氮气保护下加热升温反应，于110℃回流反应2h，稍稍降温后减压回收N，N-二甲基甲酰胺，加入一定量的水，升温使物质充分溶解后，冷却，小心用浓盐酸调pH=3～4，过滤，滤饼用乙醚洗涤，滤液用乙醚萃取，经水洗、无水硫酸钠干燥，回收乙醚，得到浅棕色粘稠液体2，6-二甲氧基-4-甲基苯酚。
（2）3，4，5-三甲氧基甲苯的合成
在250ml三口瓶中，加入34g(0.2mol)2，6-二甲氧基-4-甲基苯酚、100ml溶剂、催化剂聚乙二醇，混合均匀后加入一定量的KOH粉末和硫酸二甲酯（KOH和硫酸二甲酯比例固定），将反应控制在一定温度下回流反应一段时间。反应结束后，加入稀NaOH溶液搅拌，分离出的甲苯层经水洗、无水硫酸钠干燥，过滤、回收甲苯，减压蒸馏收集113～114℃/7mmHg无色液体3，4，5-三甲氧基甲苯。
参考文献：
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