本文将介绍合成2-溴-6-硝基苯酚的方法以及其在医药合成中的应用。通过这项研究，我们希望能够为1-萘胺-7-磺酸应用提供深入的理解和启发。
背景；2-溴-6-硝基苯酚是一种医药化工中间体，可用于合成药物艾曲波帕。
艾曲波帕，别名 SB497115，化学名称为3′-{(2Z)-2- [1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡啶-4-亚基]肼基}-2′-羟基-3-联苯-3-羧酸[ 32]，分子式为C2 5H 22N 4O 4，分子量为442.47，CAS号为496775-61-2， 它是一种橘黄色粉末，熔点242～244 ℃，避光、惰性气体、室温保存。艾曲波帕由葛兰素史克公司研发，于2008年11月获得美国FDA批准上市。艾曲波帕上市后，因其优良的有效性和安全性，其在全球的销量和销售额也是呈现逐年上升趋势，其中2021年的销售额达到了20.16亿美元，成为“重磅炸弹药物”。
合成：
1. 方法一：取一个100 mL三口烧瓶，依次放入次硝酸铋/活性炭（1.32 g）、 三氯异氰尿酸（0.84 g, 3.6 mmol）和二氯甲烷20 mL，将2-溴苯酚0.52 g （3 mmol）滴入上述反应体系中，室温下搅拌1个小时后，加热50 ℃回流反应4小时，过滤反应液，收集滤液，减压除去溶剂，柱层析纯化后得到2-溴-6-硝基苯酚。
2. 方法二：取一个100 mL的三口烧瓶，加入原料邻硝基苯酚7.2 mmol，注入 20 mL的乙腈溶剂，溶解后，在室温下加入二异丙基胺（DIPA）1.4 eq，搅拌30 分钟后，在冰水浴条件下分批少量多次加入NBS 1.1 eq，在0～5 ℃反应12小时，反应完毕后，调节PH为弱酸性，萃取有机相，过滤，减压浓缩，纯化干燥后，得到黄色固体，反应收率为45%。
3. 方法三：以4-羟基-3-硝基苯甲酸为原料，利用酚羟基对位羧基的占位效应，与NBS生成3-溴-4-羟基-5-硝基苯甲酸，反应收率88.00%。
应用：合成艾曲波帕。
1. 以邻溴苯酚为原料，经硝化反应生成2-溴-6-硝基苯酚（2），之后与3-羧基苯硼酸（3）发生Suzuki-Miyaura偶联反应得到化合物（4），经还原得到关键中间体2′-羟基-3′-氨基联苯-3-羧酸 5），最后两个关键中间体（5）和（6）发生重氮化偶合反应得到目标产物艾曲波帕（7）。
2. 使用2-溴-6-硝基苯酚作为起始原料，先进行碘甲烷保护酚羟基，然后通过Suzuki-Miyaura偶联反应、脱甲基和还原反应得到了关键的中间体2′-羟基-3′-硝基-[1,1-联苯]-3-羧酸（5）。最后，这个关键的中间体（5）和另一个中间体（6）经过重氮化反应生成了最终产物艾曲波帕。中间体（6）是由3,4-二甲基苯胺首先发生重氮化和还原反应得到化合物（16），然后在醋酸钠和醋酸的作用下，与乙酰乙酸乙酯发生缩合反应制备而成。
参考文献：
[1]鲁婉莹.艾曲波帕的合成工艺研究[D].郑州大学,2022.DOI:10.27466/d.cnki.gzzdu.2022.005088
1
