本文将讲述如何合成雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮，旨在为相关研究人员提供参考依据。
背景：雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮（Estra-4,9-diene-3,17-dione），也称为甲基双烯双酮（Estradienedione），是制备米非司酮、地诺孕素等药物的重要中间体。
雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮是口服活性合成代谢雄激素类固醇（AAS），它被认为是二烯酮的激素原。该药物于2010年1月4日在美国成为受控物质，根据 美国“受控物质法”被列为附表III合成代谢类固醇。雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮是合成米非司酮、地诺孕素、曲美孕酮、醋酸乌利司他等药物的重要中间体。采用以雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮来合成上述药物的路线简单，收率高，市场需求较大。
合成：
1. 方法一：
在该路线中，以3-羟基-雌甾-1,3,5(10),6-四烯-17-酮（2）为原料，以对甲苯磺酸一水合物为催化剂，先将17位的羰基用2-乙基-2-甲基-1,3-二氧戊环保护起来得到雌酮17-乙烯缩酮（3）；然后再将化合物（3）用无水碳酸钠/碘乙烷处理，反应室温下过夜，使得3位基团转化为芳烷氧基或低级烷氧基，得到3-乙氧基-17-亚乙二氧基-雌-1,3,5(10),9(11)-四烯（4）；随后将纯的化合物（4）用过苯甲酸在8℃下反应6h，得到产物3-乙氧基-17-亚乙二氧基-9,11-环氧-1,3,5(10)-三烯（5）；然后经过Birch还原，在正丁醇或叔丁醇存在 下，用液态氨中的碱金属例如锂或者钠处理化合物（5），得到相应的3-乙氧基 -17-亚乙二氧基-雌-2,5(10)-二烯-11α-醇（6）；化合物（6）用吡啶作溶剂，加入三氯氧磷在室温下反应18h，得到3-乙氧基-17-亚乙二氧基-雌-2,5(10),9(11)-三烯（7）；最后化合物（7）于室温下在无水氯化氢的无水甲醇溶液中反应并重排18h，得到雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮（1）。
2. 方法二：
在该路线中，以19-羟基-4-雄甾烯-3,17-二酮（2）为原料，Jones试剂氧化， 得到雄甾-4-烯-3,17-二酮-19-酸（3）；将化合物（3）溶于吡啶，室温下搅拌10min 后在升温至70℃搅拌20min，得到5(10)-雌甾烯-3,17-二酮（4）；化合物（4） 经过过量的三溴化吡啶鎓作用下得到雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮（1）。
但上述反应有明显的缺点：氧化剂Jones试剂为含铬氧化物，且用量较大，会对环境造成非常大的破坏。其次反应副产物多，所用的有机溶剂都需要以吡啶为溶剂，对收率影响较大，此路线总体收率只有60%。不适用于工业化生产。
潘高峰等人对上述路线进行了改进，改进的路线如图所示：
该合成方法是将19-羟基-4-雄甾烯-3,17-二酮（2）溶于有机溶剂甲苯中，加四醋酸铅回流脱水3h，得到降解酯化物甲基3,17-二氧代雄甾-4-烯-19-酸酯（3）；化合物（3）溶于有机溶剂甲苯中，再加入有机弱酸（对甲苯磺酸），回流3h，得到雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮（1）。
该合成策略的特点是方法操作简单，只需要两步，合成路线短，四醋酸铅用量小，对环境污染相对较小。此条路线总体收率高于72%，已成功用于工业化生产。
参考文献：
[1]崔哲凯. 雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮和19-去甲-4-雄烯二酮的合成新方法[D]. 浙江理工大学, 2019. DOI:10.27786/d.cnki.gzjlg.2019.000093
[2]郑卫平,冯世夏,李瑞麟. 雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮乙炔化反应的研究 [J]. 中国医药工业杂志, 1992, (09): 416-417+412. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.1992.09.014
1
