如何制备4-氟苄基溴? ¹

背景及概述

4-氟苄基溴是合成西他列汀的重要中间体。西他列汀是默克公司开发的首个二肽基肽酶-IV（DPP－IV）抑制剂，用于治疗非胰岛素依赖型（Ⅱ型）糖尿病。然而，制备4-氟苄基溴的工艺存在一定的安全隐患和环境污染问题[1]。

图1 4-氟苄基溴制备反应式

4-氟苄溴制备

方法一：

在反应瓶中加入盐酸，然后在低温下加入多聚甲醛和溴化钠，再以适当速度滴加对氟苯，反应数小时后升温并保温。将碎冰加入稀释瓶中，然后将反应液倒入稀释瓶中，控制温度低于60℃，使其静止分层。取出有机层，经稀酸处理后，加入碳酸钠溶液中和，再次静止分层。通过精馏得到溴苄物，收率为85%，质量分数超过99%。

方法二：

在250ml的四口反应瓶中加入98％硫酸100ml，降温到20℃，然后加入多聚甲醛、溴化钠和对氟苯，保温反应10小时。将反应液倒入冰水中，分离出有机层，经水洗至中性后干燥，再经减压蒸馏得到4-氟苄溴，含量为99.8%，收率为84.7%。

结果与讨论

原料配比和反应时间

研究了反应原料配比和时间对合成4-氟苄溴收率的影响。当氟苯与多聚甲醛的配比较高时，反应收率较低，副产物的生成量较大。较佳的配比为m(C6H3F3):m(多聚甲醛)=1.0:0.875～0.865。此外，反应时间为10小时时，可以获得较高的收率。反应时间小于10小时时，反应不完全；而反应时间超过10小时，则会产生较多的副产物。

反应温度

研究了反应温度对合成4-氟苄溴收率的影响。结果表明，在40℃的反应温度下，可以得到较高的反应收率和产品纯度。温度过低时，反应活性较低，而温度过高时容易产生副反应。因此，较佳的反应温度为40℃。

参考文献

[1] CN200910152771.1