如何制备N-(9-芴甲氧羰基)-L-丝氨酸叔丁酯? ¹

在多肽合成中，N-(9-芴甲氧羰基)-L-丝氨酸叔丁酯是一个重要的起始反应物。它具有广泛的应用。N-(9-芴甲氧羰基)-L-丝氨酸叔丁酯的中文别名为Nα-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-丝氨酸叔丁酯，英文名称为tert-butyl (2S)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-hydroxypropanoate。它的CAS号为110797-35-8，分子式为C22H25NO5，分子量为383.438。

制备方法

在碱存在下，可以通过9-芴甲氧羰酰氯与D-4-甲氧基苯丙氨酸反应来制备N-(9-芴甲氧羰基)-L-丝氨酸叔丁酯。这种方法具有操作简单、反应条件温和、产率高、适用性广的特点。N-(9-芴甲氧羰基)-L-丝氨酸叔丁酯的合成反应式如下图所示：

图1 N-(9-芴甲氧羰基)-L-丝氨酸叔丁酯的合成反应式

实验操作：

以下是三种制备N-(9-芴甲氧羰基)-L-丝氨酸叔丁酯的方法：

方法一：

L-丝氨酸叔丁酯加入到圆底烧瓶中，加入10%的碳酸钠水溶液搅拌溶解，再加入二氧六环。在冰浴下，将10%的9-芴甲氧基碳酰氯的二氧六环溶液慢慢滴加进反应液中。滴加完成后，在冰浴中反应2小时，再在室温下反应8小时。加入水稀释，用乙醚萃取4次。将水层置于冰浴中，用浓盐酸调节pH值到刚果红试纸显蓝色。在冰箱中放置过夜，得到白色沉淀物。用乙酸乙酯提取，合并有机液用水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，抽干得到产品N-(9-芴甲氧羰基)-L-丝氨酸叔丁酯。

方法二：

取L-丝氨酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，加入吡啶。在室温下搅拌滴入溶于二氯甲烷中的9-芴甲氧基碳酰氯的溶液。反应24小时，加入二氯甲烷溶液。依次用5％碳酸钠水溶液(10mL)，5％盐酸水溶液(10mL)，水(10mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷，得到产品N-(9-芴甲氧羰基)-L-丝氨酸叔丁酯。

方法三：

在室温下，将N-(9-芴甲氧羰基)-L-丝氨酸、乙酸乙酯、叔丁醇和吡啶加入反应容器中，搅拌溶解。加入Boc酸酐及DMAP，在干燥环境下室温搅拌反应20小时。加入二氯甲烷溶液。依次用5％碳酸钠水溶液(10mL)，5％盐酸水溶液(10mL)，水(10mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷，得到产品N-(9-芴甲氧羰基)-L-丝氨酸叔丁酯。

参考文献

[1]Pillion, Dany; Deraet, Maud; Holleran, Brian J.; Escher, Emanuel Journal of Medicinal Chemistry, 2006 , vol. 49, # 7 p. 2200 - 2209