如何制备4-氟溴苄? ¹

4-氟溴苄是一种常用的医药化工合成中间体，特别适用于制备β-咔啉衍生物。

制备方法

首先，在一个装有温度计和空气冷凝管的250 mL二口瓶中，加入100 g对甲苯甲酸（0.735 mol）和71 g尿素（1.18 mol）的均匀混合物。然后，使用调温电热套加热，将反应温度保持在160～180℃，持续7小时。接着，缓慢升高温度至245～255℃（约1小时），并保持4小时。反应结束后，将产物强热蒸出。反应瓶中的残渣可以留下，下次可以继续使用。将馏出物加入适量的苯中，用15％NaOH溶液中和至pH=10，稍加热以溶解其中的对甲苯甲酸。然后，过滤分离出不溶物并回收，干燥后称重约6.1g。滤液中分离出有机相，水相用苯萃取两次，合并有机相，水洗两次后用无水硫酸钠干燥。先常压蒸馏去除苯，再减压蒸馏收集沸程为108～110℃/3mm Hg的馏分78.6 g。通过柱层析，使用100-200目硅胶作为固定相，石油醚和乙酸乙酯（25/1）作为流动相。最终得到无色液体4-氟溴苄，重量为0.237 g，产率为62.7%。1H NMR (CDCl3，ppm)： δ： 4.54 (s，2H，Ar CH2)；7.13 (m，2H，Ar H)，7.25-7.27 (m，2H，Ar H)。13C NMR (CDCl3，ppm)： δ： 34.8 (Ar CH2Br)； 115.6，115.8 (C3)，130.3，130.5 (C2)，133.4，133.6 (C3)，161.3，163.4 (C4)。

应用领域

4-氟溴苄主要用作医药化工合成中间体，特别适用于制备β-咔啉衍生物。β-咔啉生物碱是一类具有广谱生物化学和药理学活性的生物碱，存在于各种陆地植物和海洋生物中。它具有抗焦虑、抗抑郁、抗痉挛、抗惊厥、镇静、止痛等神经药理学活性，以及抗肿瘤、抗疟疾、抗寄生虫、抗艾滋病等其他药理学活性。因此，化学合成工作者一直对β-咔啉生物碱的结构修饰非常感兴趣。例如，可以使用4-氟溴苄合成β-咔啉生物碱化合物5i。

主要参考资料

[1] 申理滔. 甲基芳烃的侧链溴化研究. MS thesis. 湘潭大学, 2009.

[2] 郭亮, 范文玺, 陈雪梅, 马芹, & 曹日晖 [1. (2013). β-咔啉衍生物的合成和初步抗肿瘤活性研究 (Doctoral dissertation).