如何制备3-甲基异恶唑-5-甲酸? ¹

背景及概述^[1]

3-甲基异恶唑-5-甲酸是一种有机中间体，可以通过乙醛肟和炔丙醇为原料进行关环反应制备3-甲基异恶唑-5-基甲醇，然后进行氧化反应得到。

制备^[1]

步骤一、

在室温下，将乙醛肟（1 g，16.9 mmol）溶解在无水THF（15 mL）中，然后加入NCS（2.7 g，20 mmol）。搅拌2小时后，缓慢加入炔丙醇（1.42 g，25 mmol）的无水THF（4 mL）稀释溶液，30分钟后，加入TEA（2.78 mL，20 mmol）的无水THF稀释溶液，逐滴添加。在剧烈搅拌下1小时后，加入水（10 mL）到反应混合物中。悬浮液用EA（20 mL×3）萃取，有机层经过MgSO₄干燥、过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法（EA / Hex 1：1）纯化残余物，得到（3-甲基异恶唑-5-基）甲醇，产率为0.93 g，8.28 mmol，49%。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.09 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.52 (br, 1H), 2.34 (s, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 171.09, 159.85, 102.53, 56.46, 11.37.

步骤二、

在0℃下，将（3-甲基异恶唑-5-基）甲醇（0.5 g，4.42 mmol）的丙酮（19 mL）溶液中加入Jones试剂（2.21 mL），并将混合物搅拌3小时。通过TLC监测反应，反应终止后，用1N HCl溶液将混合物的pH调节至2。残余物用EA（20 mL×3）萃取，合并的有机层经过MgSO₄干燥、过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法（EA / Hex 1：1）纯化残余物，得到所需产物3-甲基异恶唑-5-甲酸，产率为0.63 g，4.97 mmol，100%。

¹H NMR (300 MHz, CH₃OD) δ 6.90 (s, 1H), 2.35 (s, 3H). ¹³C NMR (75 MHz, CH₃OD) δ 161.05, 160.82, 158.16, 109.46, 9.81.

参考文献

[1] From Journal of Medicinal Chemistry, 56(22), 9008-9018; 2013