如何制备7-溴-5H-吡啶并[4,3-B]吲哚? ¹

背景及概述^[1]

7-溴-5H-吡啶并[4,3-B]吲哚是一种医药中间体，可以通过Suzuki反应从3-溴-4-硝基吡啶和4-溴苯硼酸合成得到。

制备^[1]

步骤一、制备3-(4-溴苯)-4-硝基吡啶

将2.02g(10.0mmol)的3-溴-4-硝基吡啶、2.20g(11.0mmol)的4-溴苯硼酸、0.46g(0.4mmol)的四三苯基膦钯和1.33g(25mmol)的NaCO₃溶解在60mL二氧六环和10mL水的混合溶液中，然后在110℃下回流反应12小时。冷却后，将反应液倒入80mL水中，再用100mL乙酸乙酯进行三次萃取，最后用无水硫酸镁干燥。通过真空除去溶剂，并进行柱层析分离，得到黄色固体产物2.1g(产率：75％)。

步骤二、制备7-溴-5H-吡啶并[4,3-B]吲哚

将1.68g的3-(4-溴苯)-4-硝基吡啶溶解在60mL亚磷酸三乙酯中，然后在氮气保护下加热到110℃反应3小时。冷却后，通过减压除去亚磷酸三乙酯，得到固体产物。通过柱层析分离，得到棕黄色固体产物1.05g(产率：71％)。

应用^[1]

7-溴-5H-吡啶并[4,3-B]吲哚可以用于制备一种新型阿兹海默症诊疗一体靶向药物前体，即氨基-T807。制备方法如下：将7-溴-5H-吡啶并[4,3-B]吲哚和二碳酸二叔丁酯溶解在二氯甲烷中，以二甲氨基吡啶作为催化剂，在室温下反应一段时间后除去溶剂，得到叔丁基-7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯。然后，将5-溴-2-硝基吡啶和六甲基二锡加入无水二氧六环中，以四三苯基膦钯为催化剂，反应得到2-硝基-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶。接下来，将步骤3得到的叔丁基-7-溴-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯和步骤4得到的2-硝基-5-(三甲基甲锡烷基)吡啶加入无水二氧六环中，以四三苯基膦钯为催化剂，在氮气氛围下加热到110℃反应，得到叔丁基-7-(3-(6-硝基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯。最后，将叔丁基-7-(3-(6-硝基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯溶解在乙酸和四氢呋喃混合液中，加入锌粉和浓盐酸，反应得到叔丁基-7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯。最后，将叔丁基-7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-碳酸酯溶解在三氟乙酸和二氯甲烷的混合液中，反应后通过真空除去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液，得到7-(3-(6-氨基吡啶基))-5氢-吡啶并[4,3-b]吲哚，即氨基-T807。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201610946000.X 阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体的合成方法