本文将介绍3，4，5-三甲氧基苯胺的合成方法，这对于理解该化合物的制备过程以及在相关领域的应用具有重要意义。
背景：3，4，5-三甲氧基苯胺是没食子酸的一种重要衍生物，是重要的药物合成中间体。该化合物经典的合成方法是以没食子酸为原料，经由3，4，5-三甲氧基苯甲酸，然后再酰胺化和Hoffmann反应制得，也可以由 3，4，5-三甲氧基苯甲酸与NaN3反应制得。以上合成工艺前者反应路线长，而且每步需要纯化，后者用到NaN3工艺要求严格，安全性差。
合成：
1. 方法一：
以3，4，5－三甲氧基苯甲酸为原料，经酰氯化、酰胺化和霍夫曼重排三步反应，可制备3，4，5－三甲氧基苯胺。具体步骤如下：
（1）3，4，5－三甲氧基苯甲酰氯的合成
在配有搅拌器、温度计和回流冷凝管的100 mL三口烧瓶中，加入10.6 g(0.05 mol)3，4，5－三甲氧基苯甲酸、30 mL甲苯和2.62 mL(0.03 mol)三氯化磷，逐渐加热至80℃，用GC跟踪反应进程(大约反应3 h)。将反应液转入分液漏斗中，用甲苯(3×2 mL)洗涤反应 瓶底剩余的黄色黏稠物质，将洗涤液并入分液漏斗中。所得3，4，5－三甲氧基苯甲酰氯粗产品的甲苯溶液不经过进一步纯化直接用于下一步的酰胺化反应。
（2）3，4，5－三甲氧基苯甲酰胺的合成
在配有搅拌器、温度计和常压滴液漏斗的250 mL三口烧瓶中加入25%～28%的氨水29.6 mL(0.2 mol)，冰盐浴冷却至－5～0℃，在此温度下滴加前面所制得的 3，4，5－三甲氧基苯甲酰氯甲苯溶液，滴加完毕后，搅拌反应30 min，产物3，4，5－三甲氧基苯甲酰胺从反应体系中析出。用砂芯漏斗过滤得3，4，5－三甲氧基苯甲酰胺粗产物，滤液用于回收甲苯。3，4，5－三甲氧基苯甲酰胺粗产物用去离子水多次洗涤后，干燥得到的白色固体再用无水乙醇重结晶(固体和无水乙醇1∶10，g∶mL)，真空过滤、干燥后，得到白色针状晶体3，4，5－三甲氧基苯甲酰胺，熔点为181～ 184℃，经HPLC分析其纯度为97.9%。
（3）3，4，5－三甲氧基苯胺的合成
3，4，5－三甲氧基苯甲酰胺经霍夫曼重排合成3，4，5－三甲氧基苯胺。在配有搅拌器、温度计和回流冷凝管的100 mL三口烧瓶中加入7.2 g(0.18 mol)NaOH固体和 60 mL去离子水，冰浴冷却至0℃后，滴加1.18 mL(0.023 mol)溴水，滴加完毕后，搅拌15 min，加入 4.22 g(0.02 mol)3，4，5－三甲氧基苯甲酰胺，保持在0℃反应1 h。移去冰浴，大约在30 min内将反应温度升至45℃，保持温度反应10 min后逐渐升温到85℃，在此温度下继续反应1 h。反应液经冷却后析出结晶物，经过滤、重结晶和真空干燥后，得到3，4，5－三甲氧基苯胺，为白色针状结晶，熔点为 112.5～113.5℃，经GC分析纯度为99.0%。3，4，5－三甲氧基苯胺的最优合成工艺条件为:n(NaOH)∶n(3，4，5－三甲氧基苯甲酰胺)=9∶1，n (Br2)∶n(3，4，5－三甲氧基苯甲酰胺)=1．15∶1，重排反应温度40℃，重排反应时间20 min，脱羧温度为 85℃，脱羧时间为1 h，去离子水为溶剂，产品平均得率为66．8%。
2. 方法二：
以没食子酸为起始原料,经甲基化、硝基化以及还原等步骤也可合成3,4,5-三甲氧基苯胺，合成路线如下：
参考文献：
[1]徐徐,刘兵,杨杨等. 3,4,5-三甲氧基苯胺的合成研究 [J]. 林产化学与工业, 2013, 33 (04): 93-100.
[2]罗成,曹威,龚小伦等. 3,4,5-三甲氧基苯胺的合成 [J]. 化学与生物工程, 2010, 27 (07): 51-53.
[3]高兴文,田文胜,刘洋等. 3,4,5-三甲氧基苯胺的合成 [J]. 化学试剂, 2010, 32 (06): 559-560. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2010.06.014
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