奈非西坦作为一种重要的药物，随着医学科技的不断发展，奈非西坦的合成方法也在不断创新。
背景：关于奈非西坦的合成方法国内外文献报道的不多，目前文献报道合成奈非西坦的路线有两种，路线一是2-氧代吡咯烷乙酸和2,6- 二甲基苯胺在缩合剂二环己基碳化二亚胺(DCC)促进下酰胺化，一步合成奈非西坦；路线二是先合成中间体2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺，2-吡咯烷酮在碱金属氢化物或氨基钠的作用下与其进行烷基化反应，两步合成奈非西坦。
合成：
1. 路线一
路线一是采用2－吡咯烷酮在氢化钠的催化作用下，与氯乙酸乙酯进行烷基化反应，所得的中间体经过酯解得2－氧代吡咯烷乙酸，然后2－氧代吡咯烷乙酸再和2?6－二甲基苯胺在缩合剂二环己基碳化二亚胺（DCC）的作用下酰胺化一步合成奈非西坦。反应路线如下。
该路线的优点是合成路线短，反应中无需另加强酸性或强碱性试剂；但是反应中使用的缩合剂DCC价格昂贵，且产物难以分离纯化，过量的DCC以及由其衍生的二环己基脲难以除去。2－氧代吡咯烷乙酸需由吡咯烷酮与溴乙酸甲酯缩合再水解生成，需经高温、高 真空、减压蒸馏纯化，因此制备困难，且收率较低。所以，该合成路线不适用于工业化生产。
2. 路线二
2.1 路线二是采用氯乙酰氯与2，6－二甲基苯胺在碳酸钠作用下。首先合成中间体2－氯－Ｎ－（2，6－二甲基苯基）乙酰胺，然后再与2－吡咯烷酮在碱金属氢化物的作用下与其进行烷基化反应，两步合成奈非西坦。反应路线如下。
该路线采用了非均相体系，所用催化剂碳酸钠物美价廉，原料易得、各步反应操作简便，总收率较高，适宜于工业化生产。虽然该路线设计比较合理?原料易得，但反应中需要用碱金属氢化物作碱性试剂，其合成总收率不高。
2.2 陈宝泉等用氨基钠代替上述碱金属氢化物，以较高收率得到奈非西坦。反应路线如下。
以2，6－二甲基苯胺和氯乙酰氯缩合得2－氯－Ｎ－（2，6－二甲基苯基）乙酰胺，再与2－吡咯烷酮在氨基钠存在条件下缩合得奈非西坦。制备2－氯－Ｎ－（2，6－二甲基苯基）乙酰胺时，适当调整碳酸钠用量及甲苯与水配比，可使反应物易于搅拌，反应完全。
制备奈非西坦时，对析出的产品加适量乙醚、乙醇洗涤，再以水重结晶?可去除限制使用的甲苯。本法操作方便、工艺稳定、收率高、成本低，且产品质量容易控制。
2.3 彭震云在此文献基础上作了一些改进，反应路线如下：
首先，氯乙酰氯与2，6－二甲苯胺进行酰胺化，此反应在碱存在条件下于甲苯和水二相中进行，收率可达95％。然后在无水甲苯中，将所得的氯乙酰胺中间体与2－吡咯烷酮进行烷基化。这一步反应大大减少了2－吡咯烷酮的投料比由文献中的4：1减少到1．5：1。同时，为了使反应进行彻底，在反应过程中蒸馏出少量甲苯，以便带出反应过程中生成的甲醇。此外，还将产物用水进行重量结晶，保证了产品质量。该法原料易得，反应条件温和，收率高易过渡到工业生产。
参考文献：
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