如何制备2-氯-5-氟嘧啶? ¹

嘧啶环是药物、天然产物中最常见的杂环之一。嘧啶类杂环化合物作为合成此类药物的中间体,在医药领域有重要应用,广泛的应用于抗癌药物,抗艾滋病药物等等的研发和临床上。因此,开发及优化此类化合物的制备工艺,有着重要的意义。2-氯-5-氟嘧啶为此类结构的代表性化合物，本文简述其制备工艺。

制备方法

以氟乙酸乙酯为起始物料，经缩合，环合水解制备5-氟尿嘧啶，后经氯化反应制备2,4-二氯-5-氟嘧啶，经还原反应制备目标化合物2-氯-5-氟嘧啶[1]。具体的合成反应式请参考下图：

图1 2-氯-5-氟嘧啶的合成反应式

实验操作：

5-氟尿嘧啶的合成

缩合，环合将甲醇钠甲醇溶液投入干燥的不锈钢反应锅内，搅拌下减压浓缩至甲醇钠成白色粉末，冷却至50℃，加入甲苯，再冷至10℃以下，滴加甲酸乙酯。加完后仍保持10℃以下滴加氟乙酸乙酯。加毕，在30℃左右搅拌反应8小时。静置，得淡黄色稠厚的混合物。在缩合物中加入甲醇和甲基异尿素硫酸盐，搅拌加热至66-70℃回流反应6h。常压回收甲醇至反应物呈现稀糊状时，再减压蒸至粘稠状为止。加水加热溶解，加入活性炭。过滤，滤液用浓盐酸酸化至pH3-4，析出结晶，冷却过滤，用冷水洗涤滤饼，以沸水调浆浸泡过认，过滤，冷水洗涤，干燥，得5-氟-4-羟基-2-四氧基嘧啶（C5H5FN2O2）。水解上述环合产物5-氟-4-羟基-2-甲氧基嘧啶加入20%盐酸中，在60℃水解4h，经后处理即得5-氟尿嘧啶。

2,4-二氯-5-氟嘧啶的合成

将5-氟脲嘧啶和三氯氧磷投入氯化锅,搅拌冷却至20℃以下,滴加N,N-二甲基苯胺,滴毕,缓缓升温至110℃,搅拌反应2h,冷至室温。将反应物加至饱和盐水和碎冰中冰解,温度维持15℃搅拌1h,甩滤,水洗,干燥,得2,4-二氯-5-氟嘧啶。

2-氯-5-氟嘧啶的合成

将中间产物128克加入1500毫升乙醇中,再加入150毫升的醋酸,然后分批加入128克锌粉,加热回流反应10小时,降温,过滤,蒸去乙醇,二氯甲烷提取,合并有机相,蒸干得粗品80克,减压精馏得纯品64克,纯度大于98%收率60.72%。

参考文献

[1] Kovalenko, A. L.; Krutikov, V. I.; Zolotukhina, M. M.; Alekseeva, L. E. J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.), 1992 , vol. 62, # 6.2 p. 1363 - 1366,1122 - 1125