合成2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶的方法多样，本文将阐述一些常用的合成路线，以帮助读者更好地理解和应用于2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶的合成研究。
背景：硝酸嘧啶类氮芥化合物是一类选择性生物还原型抗肿瘤药物。这类药物具有抗癌谱广,选择性高,毒性低等优点,主要用于治疗恶性淋巴肿瘤, 蕈样肉牙肿,肺癌等。2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶是硝酸嘧啶类氮芥化合物的重要中间体。
合成：
1. 方法一：以硝酸胍和丙二酸二乙酯为起始原料 ,经环合、氯化、水解、甲氧基化 ,合成了 2 -氨基 - 4-氯 - 6 -甲氧基嘧啶，其收率达到 70 %。
（1）2-氨基-4,6-二羟基嘧啶(Ⅱ)的制备
在250 ml三口烧瓶中加入乙醇钠溶液100 ml,丙二酸二乙酯18.2 g(0.113 mol)和硝酸胍13.9 g(0.113 mol),搅拌加热回流8h ,反应结束后冷却至室温抽滤。所得白色固体溶于100ml水中,用5%的乙酸溶液酸化至pH=4～5,抽滤,用水洗涤滤饼3次,干燥得2-氨基-4,6-二羟基嘧啶(Ⅱ)14.2 g.白色固体,收率98.5%。
（2）2-氨基-4,6-二氯嘧啶(Ⅲ)的制备
将25.4克2-氨基-4,6-二羟基嘧啶(Ⅱ)和过量的三氯氧磷（110毫升）加入无水的250毫升三口烧瓶中，搅拌加热。当反应温度升至65℃时，缓慢滴加80毫升N,N-二甲基苯胺，滴加完毕需80分钟。在110℃～120℃回流反应9小时后，冷却后将反应液倒入另一个无水的250毫升三口烧瓶中，减压回收三氯氧磷，控制温度在100℃以下。将粘稠的残余液立即倒入预先准备好的200克冰水中，搅拌使固体析出。用浓氨水调节pH值为4～5，出现少量墨绿色油状物后进行抽滤，滤饼依次用水、盐酸和水洗涤，然后将滤饼移至250毫升烧瓶中，加入100毫升水溶解，用浓氨水调节pH值为7～8，抽滤后用水洗涤2次，真空干燥，得到2-氨基-4,6-二氯嘧啶27克。经苯精制得到(Ⅲ)24.8克，为淡黄色固体，收率为81.7%。
（3）2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶(I)的制备
将1.4克金属钠（0.061摩尔）加入30毫升无水甲醇中，完全溶解，形成溶液1。在100毫升三口烧瓶中加入2-氨基-4,6-二氯嘧啶(Ⅲ)10克（0.061毫升），缓慢滴加溶液1，滴加完毕需30分钟，然后加热回流1.5小时，反应温度保持在80℃～85℃。反应结束后进行抽滤，用甲醇洗涤滤饼2次，将滤液移到一个100毫升圆底烧瓶中，减压回收甲醇，往残余液中加入100毫升水，搅拌，析出固体。再次抽滤，干燥，得到2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶(Ⅰ)7.5克，白色固体，收率为86%。
2. 方法二：将2-氨基-4、6-二氯嘧啶投入混合溶剂中，升温至回流，然后向其中滴加甲醇钠，滴加完毕后保温回流反应，检测含量合格以后，降温，加入硅藻土，升温回流，然后趁热压滤，滤液降温结晶过滤，滤饼洗涤后即得高纯2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶产品，滤液套用多后蒸馏处理，溶剂套用，蒸余物加水结晶，得到粗品。其中所述混合溶剂为为甲醇、甲苯、二氯乙烷、乙腈及石油醚中间的两种或多种。
参考文献;
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