简介：替诺昔康(tenoxicam，1)，化学名为4-羟基- 2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪- 3-甲酰胺-1,1-二氧化物，是瑞士罗氏公司开发的 非甾体抗炎药，1987年首次在丹麦、韩国和瑞士上 市，临床主治类风湿性关节炎、退化性关节病、关节 外病变、扭伤、肩周炎、劳损及急性痛风等。
替诺昔康为新的苯噻嗪酰胺类非甾体抗炎镇痛药, 能选择性抑制环氧酶, 大剂量时还能抑制脂氧酶的活性。药理和耐受性强于吡洛昔康；消炎作用强于阿司匹林、甲灭酸、双氯灭酸、奈普生；抗炎作用强于消炎痛、保泰松、布洛芬、阿司匹林；不良反应发生率低于甲灭酸、双氯灭酸、奈普尘、布洛芬；生物利用度几乎达100%。具有口服吸收迅速、起效快 (给药后0.5 h 就可解除病痛) 、作用持久、不良反应低、耐受性良好等优点。替诺昔康从体内排出的平均半衰期约70 h, 平均血浆清除率为1.3 mL·min-1。
1.合成工艺
1.1 传统合成工艺：有文献报道用3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯(2)与肌氨酸甲酯盐酸盐缩合，进而在甲醇钠作用下闭环得4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲 酸甲酯 1,1-二氧化物(5)；也可用2和甘氨酸甲酯盐酸盐缩合得到3-[[N-(甲氧羰基)甲基]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯(3)，再经闭环及N-甲基化反应得5[1]。 5再与2-氨基吡啶缩合即可得1。
1.2 有研究人员对文献报道的合成方法进行了改进，制备3时，用水代替吡啶做溶剂，并添加适当缚酸剂，收率 92.3％。制备5时，传统工艺用无水DMF为溶剂，4与氢化钠、碘甲烷室温反应16h， 现改与硫酸二甲酯的甲醇溶液反应，收率86％。实验步骤如下：
1.2.1 3-[[N-(甲氧羰基)甲基]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯(3)
往装有搅拌的四颈瓶中加入2(8g，33mmol)和水(20ml)，室温滴加甘氨酸甲酯盐酸盐(4.5g，36mmol)的水溶液(10ml)，同时滴加10％的缚酸剂水溶液(30ml)控制pH 7～8。滴毕，室温反应6h，过滤，滤饼经水洗、烘干后用甲醇重结晶，得类白色固体3(9.0g，92.3％)，mp：92～ 93℃。
1.2.2 4-羟基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯 1,1-二氧化物(4)
3(8.5g，29m mol)、27％甲醇钠(2 7.2g， 0.136mol)和无水甲醇(15ml)搅拌回流反应2h，冷却，加水(200ml)稀释，用10％盐酸调至中性，蒸除溶剂。剩余物冷却后用10％盐酸酸化至pH3。过滤，滤饼经水洗、干燥，得黄绿色固体4(5.6g，74％)，mp：189～193℃。
1.2.3 4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(5)
4(5.3g，20.3mmol)和甲醇(20ml)置三颈瓶 中，室温搅拌，分别滴加硫酸二甲酯(3.7g，29mmol) 的甲醇(5ml)溶液和50％氢氧化钠溶液(5ml)。滴毕，室温反应3h，冷至10℃，加水(50ml)稀释，用10％ 盐酸酸化至pH3。抽滤，滤饼经水洗、烘干，用甲醇重结晶，60℃减压干燥，得类白色固体5(4.8g， 86％)，mp：191～193℃。
1.2.4 替诺昔康(1)
5(4.5g，164mmol)、二甲苯(300ml)和2-氨基吡啶(1.4g，149mmol)的二甲苯溶液(2.8ml)加热至回流，搅拌反应6h后冷却，减压蒸除大部分溶剂，冷却，过滤，滤饼加至水(15ml)中，加入氢氧化钠 (1g)和甲醇(55ml)，加热溶解，用活性炭脱色， 滤液用盐酸调至pH 3，冷却后过滤，滤饼用二噁烷重结晶，得黄色固体1(4.2g，76.2％)，mp：210～ 213℃。
3.测定方法：目前测定替诺昔康主要的方法是HPLC法,核磁共振光谱分析法.有研究提出了一种测定替诺昔康的电化学分析方法,经过优化条件和样品测试,与上述方法相比,具有简便、快速等特点。
实验方法：于10 mL容量瓶中,依次加入5mL HAc - NaAc(pH4.5 )缓冲溶液、适量的替诺昔康标准储备液或样品溶液,用水稀释至刻度,摇匀,转移至极谱池中.在JP- 303型极谱分析仪上,起始电位为- 0.8V,作阴极化扫描,记录-1 .05V处极谱还原波的二阶导数峰峰电流.循环伏安实验由电化学工作站执行。
参考文献：
[1]. 马淮凌与伊伟, 非甾体抗炎药替诺昔康的测定. 商丘师范学院学报, 2006(05): 第110-112页.
[2]. 张卫红与吴卫忠, 替诺昔康的合成. 中国医药工业杂志, 2006(05): 第295-296页.
[3]. 裘琳等, 替诺昔康人体药动学与生物利用度研究. 医药导报, 2007(11): 第1282-1283页.
[4]. 江孝龙, 替诺昔康中间体的合成. 山东化工, 2009. 38(03): 第23-26页.
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