如何制备2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯? ¹

2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯是一种医药中间体，可以通过一种简单的方法制备。首先，将没食子酸与甲醇反应，然后经过硫酸二甲酯醚化处理得到三甲醚取代的苯甲酸甲酯。接下来，使用复合试剂ZnCl₂/CH₃CH₂COOH进行反应，可以选择性去除甲醚，从而得到高收率的2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯。

制备方法

方法一：在氮气保护下，将没食子酸溶解在甲醇中，然后滴入催化剂的浓硫酸。在回流条件下反应8小时后，将氢氧化钠溶液和硫酸二甲酯交替滴加进反应器，反应完毕后调至强碱性并继续反应8小时。最后，用氯仿进行萃取、无水硫酸钠干燥、蒸发溶剂等步骤，得到白色固体2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯，收率为95%。

方法二：在氮气保护下，将苯甲酸甲酯、无水氯化锌和丙酸加入反应器，升温至回流后停止加热。减压蒸除大部分丙酸后，将反应液与冰水混合，进行萃取、干燥、蒸发溶剂和硅胶柱层析等步骤，得到2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯，收率为71%。

注意事项：

(1) 只有氯化锌与羧酸的复合才具有选择性去甲醚化作用，其他金属盐不具备活性。

(2) 丙酸是最适合与氯化锌复合的羧酸，低碳链羧酸反应活性较低，而高碳链羧酸则会产生更多副产物。

(3) 氯化锌与化合物苯甲酸甲酯的最佳配比为15∶1，氯化锌与丙酸的配比为1∶4较为适宜。

参考资料

[1] Pearl IA. Synthesis of syringaldehyde[J ] J Am Cham Soc , 1948，70(12): 1746～1748

[2] CarollA R，Krauss A S，Taylorw C nstramolecular oxidative coupling of arom atic compounds[J ]A ust J Cham ，1993，46(1): 277～292