本文将探索合成4-溴-2-氟苄溴的过程,这是一种在化学合成等方面具有广泛应用的关键化合物。
背景:4-溴-2-氟苄溴是合成治疗糖尿病特效药FK-366的一种重要中间体,该药是日本腾泽株事会社开发的,4-溴-2-氟苄溴正是应该株事会社的求购而开发此产品的,而2-氟-4-溴甲苯是合成4-溴-2-氟苄溴的原料。
合成:
1. 2-氟-4-溴甲苯的合成
(1)酸溶:
在装有温度计、滴液漏斗的三颈烧瓶中,装入浓H2SO4升温至35℃,滴加对氨基甲苯(或加对氨基甲苯的粉末),加毕,40℃保持至全溶。
(2)硝化:
酸溶后得到的液体,进行降温,降至0℃时,开始滴加混酸(M H2SO4:MHNO3,=2.5:1),控制温度在5℃以下滴毕保持1h(0℃左右)。
(3)重氮化:
配制15%NaNO2溶液,在15℃以下滴人到上述硝化液中,滴毕保持1h(>15℃)。
(4)溴化:
配制(HBr+CuBr滴液):用浓H2SO4、Cu屑NaBr、CuS04·5H20,升温流4h然后在回流状态下滴加重氮液滴毕,降温至70℃分离、离心得固体溴代料。
(5)还原
在反应瓶中,用Na2S和H2O配制成15%的Na2S溶液。对溴代料加人H20,升温至回流,在回流状态下,滴加15%的Na2S溶液,加毕,保持18h左右。
(6)氟化
在氟化釜内加人HF,降温0℃以下,加上述还原料粉末,加毕,升温至10℃,保持2h,然后,再降温0℃以下,加NaNO2于釜中进行重氮化,在0℃保持1h,保持结束后缓慢升温,热解至40℃。
(7)提纯
氟化热解后得到的物料经水洗、水汽蒸馏精馏即可得到无色透明、含量≥99%的2-氟-4-溴甲苯,总收率在20%左右。
2. 4-溴-2-氟苄溴的合成
(1)光溴化
在装有温度计、冷凝器、滴液漏斗的三颈烧瓶中(三颈烧瓶内无水、无铁屑)装人2-氟-4-溴甲苯,升温,回流下滴加 Br2等,滴毕保持30min。
(2)提纯
在真空度为20mmHg条件下,减压蒸馏上述光溴化后的溶液,收集第二段馏份,即正品4-溴-2-氟苄溴,纯度>99%。而第一段馏份可当作原料,进行回投。
参考文献:
[1]马志军,徐丽红.2-氟-4-溴甲苯、2-氟-4-溴苄基溴的合成与研究[J].有机氟工业,2003,(04):26-29.