本文旨在详细介绍如何合成阿托西班的重要短肽片段，该方法对于制备阿托西班有着重要的研究意义。
背景：阿托西班是一种宫缩抑制剂，具有抑制宫缩效果好、副作用小和长疗程应用等优势。它通过与子宫平滑肌细胞膜上的缩宫素受体竞争，从而抑制由缩宫素引发的子宫收缩，并减少环状肽催产素介导的前列腺素分泌，以达到保胎的目的。适用于18岁以上、孕龄24～33周和胎儿心率正常的孕妇。
合成：
目前，阿托西班的合成主要采用固相合成法。国内外专利和文献报道了一种从C端(羧基)至N端(氨基)逐个氨基酸偶联合成阿托西班主肽链多肽序列的固相合成方法。每一个氨基酸的引入都需要进行偶联和脱除Fmoc保护基，这些操作繁琐，同时存在氨基酸消旋、氨基酸异构和氨基酸缺失（导致缺损肽或不完整肽）等风险。
鉴于片段合成的优势，如果能预先合成阿托西班主肽链多肽序列中相应的短肽片段，通过短肽片段的偶联来合成多肽序列就能克服上述多肽合成风险。Nα-芴甲氧羰基-N δ-叔丁氧羰基-L-鸟氨酰甘氨酸(Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH)是宫缩抑制剂阿托西班的短肽片段，通过液相合成法高效合成高纯度的Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH片段可以有效降低阿托西班的合成成本。
张东海等人以N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺(HONB)活化Nα-芴甲氧羰基-Nδ-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸(Fmoc-L-Orn(Boc)-OH)的羧基高效合成Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH，并对反应物料配比和反应溶剂体系进行了研究，得到了最优的Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH合成工艺，该工艺操作简单、成本低且产物纯度高，可用于工业化生产。具体步骤如下：
（1）Fmoc-L-Orn(Boc)-ONB的合成
在500 mL反应瓶中依次加入0.100 mol Fmoc-L-Orn(Boc)-OH、0.120 mol HONB、200 mL 二氯甲烷，搅拌溶清，控制温度在0℃以下，在搅拌下以5 d/s的速率加入0.12 mol DIC，室温搅拌反应，TLC跟踪反应过程，展开剂为氯仿∶甲醇∶乙酸=10.0∶1.0∶0.1(V∶V∶V)。反应结束后(约4 h)，抽滤，收集滤液，减压浓缩，得油状液体中间体Fmoc-L-Orn(Boc)-ONB，备用。
（2）Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH的合成
在1000 mL反应瓶中依次加入0.120 mol H-Gly-OH、0.144 mol碳酸钠、300 mL H2O，搅拌溶清，随后依次加入50 mL THF、150mL C2H5OH， 搅拌均匀。将得到的油状液体中间体Fmoc-L Orn(Boc)-ONB溶于100 mL THF中，以5 d/s的 速率加入到反应体系中，快速搅拌，用Na2CO 3 维 持反应体系pH=8～9，控制温度为20～25℃。TLC跟踪反应过程，展开剂为乙酸乙酯∶石油醚= 1∶1(V∶V)。反应结束后(3～4 h)，加入乙酸乙酯/石油醚萃取杂质2次(萃取剂:50 mL乙酸乙酯和100 mL石油醚)，收集水层，用浓盐酸调体系pH=4～5，加入300 mL乙酸乙酯萃取产品，收集乙酸乙酯层，用5%盐水萃洗(2×300 mL)，乙酸乙酯层用30 g无水硫酸钠干燥，2 h后过滤，收集滤液，减压浓缩至1/3体积，加入300mL石油醚，搅拌结晶4 h，过滤收集固体，得到43.6 g Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH，收率为85.3%。
参考文献：
[1]张东海,郑征,杨再宽等. Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH的合成工艺研究 [J]. 合成化学, 2023, 31 (05): 383-388. DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.23031
[2]钟祥龙,张强,赵越等. 醋酸阿托西班制备工艺的研究 [J]. 中国当代医药, 2014, 21 (20): 17-21.
1
