本文旨在探讨合成5-氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯的方法及其相关化学特性。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：酰氯是一种重要的羧酸衍生物，在有机合成、药物合成等方面都有着重要的应用，可以发生水解、醇解、氨(胺)解、与有机金属试剂反应、还原反应、氢卤化等多种反应。5-氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯是一种重要的精细化工产品，是合成碘代X-线造影剂的重要中间体。近两年来，随着医学影像诊断技术水平的提高，我国近几年造影剂市场需求量大，有很好的市场前景，以及国内大中型医院的造影装备技术不断加强，造影剂从品种研发到市场份额均有了快速增长，平均增幅已超过了30%。同时带动了这一类药物的更新换代，也推动了这类中间体的市场需求和生产。但是，随着环保、安全和可持续发展的发展需求，开发环保无污染的绿色合成方法，降低产品的成本具有显著的经济和社会效益。
合成：
1. 方法一：
以市场易得的5－硝基异酞酸为原料，通过硝基还原、碘化、以及与SOCl2反应得到5-氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯，具体步骤如下：
（1）5－氨基异酞酸(化合物3)的制备
取铁粉2.4g、蒸馏水15.0 mL置于圆底烧瓶中，快速搅拌下滴加HCl(36%)0.3 mL，升温回流1 h将铁粉活化后，分批加入5－硝基异酞酸(2.0 g，9.48 mmol)20 min内加完)，加完后100℃回流2 h，TLC薄层板跟踪原料消失。反应液冷却至室温，用 40%的NaOH(2.0 mL)调节pH至12～14，重新加热，趁热抽滤，热水洗涤滤饼3次，摒弃滤饼，滤液用36%的HCl(2.5 mL)调节至pH1～3，析出无色结晶，将固体产物滤出洗涤后烘干，称重1.51 g，产率87.8%。
（2）5－氨基－2，4，6－三碘异酞酸(化合物4) 的制备
将水5 mL、5－氨基异酞酸(0.75 g，4.14 mmol)置于圆底烧瓶，搅拌后得到淡黄色微溶混合物，快速搅拌下加入2.7 mL 36.0%的HCl，再加入碘化钾1.66 g(10 mmol)，控制油浴温度在36～ 41℃，将碘酸钾固体1.07 g(5 mmol)溶解于水中并缓慢滴加至反应瓶中，反应液颜色变成棕褐色，滴加完成后浴温升至80℃，继续搅拌反应过夜，TLC薄层板跟踪原料消失。反应液冷却至室温，析出固体产物，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，烘干，得到化合物4，称重1.53 g，产率66.2%。
（3）5－氨基－2，4，6－三碘异酞酰氯(化合物 5)的制备
取5－氨基－2，4，6－三碘异酞酸 (17.21 g，30.8 mmol)、乙酸乙酯100.0 mL置于干燥的圆底烧瓶中，搅拌下缓慢滴加氯化亚砜(15.0 mL)，油浴加热搅拌升温至90℃回流，1.5 h后反 应液变澄清，4 h后TLC跟踪原料消失。停止反应，减压蒸馏去除乙酸乙酯及过量的氯化亚砜。残留液加入乙酸乙酯(15.0 mL)重新溶解后，加入石油醚，析出固体产物。过滤，干燥，得到目标产物 16.0 g，为无色粉末，产率87.2%。
2. 方法二：
通过在反应釜中加入定量5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸、盐酸和三苯基膦，加热至反应温度后，通入定量甲烷气、氮气负载的氧气，搅拌下反应至结束，收集反应物，经后处理得5-氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯。具体步骤如下：
在5000 mL三口烧瓶中加入5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸558.8克(1摩尔)，三苯基膦524克(2 摩尔)，含氯化氢365克(10 摩尔)的盐酸，加热到100℃，由气体流量计计量通入反应釜甲烷气96克(6 摩尔)，氧气192克(6 摩尔)，氮气576克。搅拌反应10小时，收集反应物，冷却，抽滤，用甲苯1000毫升精制制得产品577.8克，收率97%，产品纯度≥99%。
参考文献：
[1] 赵长阔,马家会,王先恒,等. 碘普罗胺的合成工艺优化研究[J]. 遵义医学院学报,2017,40(5):564-567,578. DOI:10.3969/j.issn.1000-2715.2017.05.021.
[2] 浙江海洲制药有限公司. 一种5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的制备方法:CN201810986679.4[P]. 2018-11-16.
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