如何制备4-溴巴豆酸? ¹

4-溴巴豆酸是一种医药中间体，可以通过巴豆酸经过溴代反应得到。它可以用于制备FGFR抑制剂(S,E)-5-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯 烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。

制备方法

报道一

将巴豆酸(10g，116.2mmol)、化合物NBS (N-溴代丁二酰 亚胺)(23g，127.8mmol)和苯(100ml)加入250ml三口烧瓶中，搅拌均匀。升温至84℃使反应回流，反应液的颜色从黄色变为橘红色。快速加入偶氮二异丁腈(0.57g，3.47mmol)，几分钟后溶液变澄清，颜色变浅黄色。保持温度不变继续搅拌2.5小时，使用TLC监测反应进程。冷却至0℃，白色副产物以晶体形式析出，过滤后用甲苯洗涤滤饼，产物在滤液中，无水Na₂SO₄干燥有机相，旋干滤液，得到粗产品。通过柱层析纯化，使用石油醚：乙酸乙酯(冰醋酸)＝4:1(5‰)洗脱，得到红色固体的4-溴巴豆酸，产率为91.3%。

报道二

将(E)-4-溴丁-2-烯酸甲酯（3g，16.8mmol）、氢氧化锂一水合物（1.1g，25.3mmol）、四氢呋喃（50mL）和水（50mL）在0℃混合并继续搅拌2小时。反应结束后，用石油醚洗去四氢呋喃，将水相用2M盐酸调节至pH = 1，然后用乙酸乙酯（100mL×2）进行萃取。将有机相合并后在减压下除去溶剂，得到黄色油状物的目标产物4-溴巴豆酸，产率为83%。

参考文献

[1] [中国发明] CN201710482163.1 一种氯苯-吡啶类化合物及其应用

[2] [中国发明] CN201610833890.3 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用