本研究旨在探讨合成并应用2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩的方法，希望通过这项研究为相关领域的合成化学和应用研究提供新的思路和实验支持。
背景：2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩，外观与性状为黄色粉末，熔点100℃，常用于合成药物奥氮平。奥氮平(Olanzapine)，商品名为再普乐 (Zyprexa)，是美国礼来公司(Lilly)研制的新型非典型抗精神病药，并于1996年经美国食品药物管理局(FDA)批准上市。具有广泛的药理学特性，是选择性的单胺拮抗剂，与血清素5HT2 A/2C 、多巴胺D1 4 、毒草碱M1-5 和α1-肾上腺素能受体具有强亲和力，对精神分裂症的阳性、阴性、情感症状及其他相关障碍均有较好疗效，不良反应少且轻微、服用方便，病人依从性高，有望替代典型抗精神病药，成为治疗精神病性症状和情感症状的临床一线用药。
合成：：以丙二腈、丙醛、硫为原料在三乙胺存在下缩合可制得2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩。具体步骤为：
反应瓶中投入硫（21 .8 g，0.68 mol）、丙醛（47.3 g，0.81 mol）和DMF（135 ml），于5～10℃滴加三乙胺（57.6 ml，0.41 mol），约0.5 h加毕，于18～20℃反应1 h。滴加丙二腈（45 g，0.68 mol）的DMF（90 ml）溶液，约1 h加毕，继续于15～20℃反应1 h。将反应液倾入冰水中，产生黄色沉淀，稍放置，过滤，用水洗涤，烘干得黄色固体2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩（70 g，74.6％），mp：99～100℃。
应用：
1. 合成奥氮平中间体2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩
取103.5 g(0.75 mol)2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩于1000 m L圆底烧瓶中，加500 m L重蒸的四氢呋喃溶解，冰浴下缓慢加入119.8 g(3 mol) 氢化钠固体(含量60%)至烧瓶中，温度升至60℃后，恒温搅拌回流20 min，而后缓慢加入79 m L(0.75 mol)2-氟硝基苯，继续于60℃恒温搅拌反应20 h，反应液于室温下冷却，而后转移至 2000 m L烧杯中，加入800 m L过饱和氯化铵水溶液淬灭反应，转移液体至3 000 m L分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(800 m L×3)，合并有机相，将有机相分3份，每次用800 m L饱和氯化钠水溶液水洗一次，收集有机相后，减压浓缩，将所得油状物溶于1 000 m L乙酸乙酯中，加热至50℃溶解，逐滴加入200 m L石油醚，并将混合溶液置于－4℃冰箱中放置6 h，在冷却状态下迅速过滤，真空下干燥，得到159.3 g奥氮平中间体2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩，产物为红色粉末状固体，收率83%，mp：08～110℃。
2. 合成奥氮平药物中间体2-(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩。
在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入邻硝基胺苯0.42mol,2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(3)0.43—0.45mol,氯化亚铜0.72—0.75mol,乙腈500ml,升高溶液温度至80--85℃，控制搅拌速度130—160rpm,搅拌时间8—9h,减压蒸馏，蒸出部分乙腈，冷却后倒入氯化钾溶液中，用环己烷提取5—7次，有机层依次用磷酸溶液洗涤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，蒸去溶剂，剩余物在乙酸乙酯中重结晶，得2-(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩；其中，减压蒸馏所处压力为63—65kPa,氯化钾溶液的质量分数为12—16％，环己烷的质量分数为70—75％。
参考文献：
[1]岑均达. 奥氮平的合成[J]. 中国医药工业杂志,2001,32(9):391-393. DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2001.09.004.
[2]周辉. 奥氮平合成工艺研究[J]. 黑龙江科技信息,2014(5):24-24. DOI:10.3969/j.issn.1673-1328.2014.05.045.
[3]周晓力,刘博,陈华,等. 奥氮平有关物质的合成[J]. 化学试剂,2016,38(3):277-279. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2016.03.021.
[4]成都卡迪夫科技有限公司. 一种奥氮平药物中间体2-(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩的合成方法:CN201510982480.0[P]. 2016-04-20.
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