本文将介绍如何用2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩合成奥氮平，旨在为相关研究人员提供参考依据。
背景：2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩常用于合成药物奥氮平，奥氮平化学名为2-甲基-4-（4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻吩并［2，3-b］［1 ，5］苯二氮杂，由美国Lilly公司研制，于1996年10月在美国上市，商品名Zyprexa。目前已在大多数发达国家上市，我国于1998年批准进口。本品是一种双重的5-HT2和多巴胺D2拮抗剂，临床试验表明它比氟哌啶醇等抗精神病药物有更好的疗效和更少的锥体外副作用。由于其优点独特，得到广泛的应用，2000年的销售额约达20亿美元。
合成奥氮平：
1. 方法一：
（1） 2-（邻硝基苯胺基）-3-氰基-5-甲基噻吩（3）
反应瓶中投入邻氯硝基苯（28.2 g，0.2 mol）、2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩（27.6 g，0.2 mol）、氢氧化锂（12.4 g，0.3 mol）及DMF（150 ml），于70℃搅拌6 h，放冷，倒入碎冰中，用二氯甲烷（500 ml×3）提取，用2 mol／L盐酸（100ml）、水（200 ml×2）洗涤，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，残留物用乙醇重结晶得黄色结晶3（35 g，70％），mp99～101℃。
（2）2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并［2，3-b］［1，5］苯二氮杂盐酸盐（4）
3（60 g，0.23 mol）溶于乙醇（600 ml）中，于 50℃搅拌，10 min内加入二水氯化亚锡（170 g，0.75 mol）的6 mol／L盐酸（500 ml）溶液，回流1 h，减压蒸除乙醇，放冷，析晶，过滤，用少量水洗，再用少量丙酮洗至呈黄色，烘干得黄色固体4（50 g，82％），mp＞250℃。
（3）奥氮平（1）
4（50 g，0.19 mol）、无水哌嗪（200 g，2.3 mol）、DMSO（250 ml）和甲苯（250 ml）投入反应瓶中，回流反应20 h，冷至50 ℃ ，倾入冰水（1L）中，放置，过滤，适量水洗，干燥后得黄色固体。将此固体投入1L反应瓶中，加入DMSO（500 ml）、37％甲醛（14.6 g，0.18 mol）和98％甲酸（8.5 g，0.18 mol），于80℃搅拌2 h，倾入冰水中，过滤，用水洗涤，干燥，得1粗品（50 g），用乙醇（500 ml）重结晶得到1纯品（40 g，68％），mp：193～195℃ 。
2. 方法二：
（1）2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2, 3-b][1, 5]苯二氮杂卓盐酸盐的合成。
将20毫升二甲基甲酰胺加入到100毫升三口烧瓶中。将5.2克氢氧化钾分成五分, 分别加入到三口烧瓶中, 再滴加2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩与60毫升的含有9.2克邻硝基氟苯的二甲基甲酰胺溶液, 混合均匀, 反应120分钟。将反应液加入到200毫升冰水中, 用二氯甲烷提取两次, 每次150毫升, 合并有机相, 水洗至PH为8, 水浴蒸干, 得黑红色固体, 乙醇重结晶得红色晶体。将红色晶体加入到100毫升三口烧瓶中, 再加入50毫升乙醇, 搅拌, 升温至50℃, 加入含有25.2克氯化亚锡的5mol/L盐酸的混合溶液, 回流5小时。旋转蒸发有机溶剂, 放置室温结晶, 过滤, 减压干燥黄色固体。
（2）奥氮平的合成。
将2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2, 3-b][1, 5]苯二氮杂卓盐酸盐、23.2克N-甲基哌嗪、40毫升DMSO、40毫升甲苯加入到300毫升三口烧瓶中加, 回流反应20小时, 缓慢冷至60℃, 加入蒸馏水40毫升, 放置室温, 过滤, 将滤渣用适量水洗, 干燥后得粗品, 经乙腈重结晶得奥氮平, 收率71.2%。
参考文献：
[1]周晓力,刘博,陈华等. 奥氮平有关物质的合成 [J]. 化学试剂, 2016, 38 (03): 277-279. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2016.03.021
[2]周辉. 奥氮平合成工艺研究 [J]. 黑龙江科技信息, 2014, (05): 24.
[3]岑均达. 奥氮平的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2001, (09): 7-9.
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