本研究旨在探讨合成与应用2-氯-4-甲基吡啶的方法，希望通过这项研究为相关领域的合成化学和应用研究提供新的思路和实验支持。
简述：2-氯-4-甲基吡啶，英文名为2-Chloro-4-picoline，分子式为C6H6ClN，CAS号为3678-62-4，外观与性状为无色透明液体，熔点为115℃，常用作医药化工合成中间体。
合成：
在酸及2-氨基-4-甲基吡啶中滴加亚硝酸盐水溶液进行反应，得到白色固体产物。向所得白色固体中加入POCl3，可得到化合物2-氯-4-甲基吡啶。具体步骤如下：
（1）在冰盐浴冷冻条件，在酸及2-氨基-4-甲基吡啶中滴加亚硝酸盐水溶液进行反应，然后升温至70-100-℃,15-30分钟后，冷却，调PH值6.0-8.0，然后加热至60℃，乙酸乙酯萃取热反应液，重结晶，得到白色固体产物；
（2）向所得白色固体中加入POCl3，加热至80-110-℃，搅拌条件下回流5-15小时，冷却，小心注入冷水和氨水，保持温度20-35℃，在冰盐浴中用氨水调PH到10.0-11.5，减压蒸馏，得到化合物2-氯-4-甲基吡啶。
应用：合成2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶。
拉呋替丁（1）是Fujrebio公司和大鹏公司联合开发的一种抗溃疡药，该产品属于强效、长效的第二代组胺H2受体拮抗剂，具有独特的胃保护作用。该药品已于2000年4月在日本上市，商品名分别为Storga和Protecadin。随着抗溃疡药拉呋替丁在近年来市场占有率和市场份额的快速增长，对拉呋替丁原料药的需求必然大幅增加。因此，开发一条低成本、低污染的拉呋替丁合成路线具有极大的社会和经济效益。通过深入研究已有的拉呋替丁合成路线，发现2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶是合成拉呋替丁的关键原料。如何通过简单步骤得到此中间体，将直接影响合成拉呋替丁的成本。
于化合物2-氯-4-甲基吡啶中滴加SO2Cl2,在滴加过程中分批次加入自由基引发剂，减压蒸馏即得化合物2-氯-4-氯甲基吡啶。2-氯-4-氯甲基吡啶与哌啶缩合得到2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶。具体步骤如下：
（1）以CCl4为溶剂,于化合物2-氯-4-甲基吡啶中滴加SO2Cl2,在滴加过程中分批次加入自由基引发剂，反应2-8小时，降温后，用饱和碳酸氢钠调PH值至6.0-8.0，减压蒸馏即得化合物2-氯-4-氯甲基吡啶；
（2）以DMF为溶剂,碳酸钾为缚酸剂，2-氯-4-氯甲基吡啶与哌啶缩合得到2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶。
具体实施为：（1）在四口烧瓶中装上搅拌装置、温度计、滴液漏斗、冷凝管、HC1 接受装置,加入 300ml CCl4,2-氯-4-甲基吡啶 127 g (1 mol),升温至80℃,滴加135 g (1 mol) SO2Cl2,在滴加过程中分三次加入0.32 g (0.002 mol) AIBN,搅拌条件下反应3小时,降温后,用饱和碳酸氢钠调 PH值至 7.0,水洗,减压蒸去溶剂,得到产物 128 g,产率 77%。
（2）将500 ml DMF、162 g (1 mol) 2-氯--氯甲基吡啶、69 g (0.5 mol) K2CO3以及85 g(1 mol)哌啶到四口烧瓶中,升温至80℃,回流条件下保持6 小时,结束回流,冷却至室温,加入 40 ml水,用饱和碳酸氢钠水溶液调 PH 8-9,等体积的乙酸乙酯萃取三次,将油层放入锥形瓶用无水 MgS04干燥，出去水分,蒸去乙酸乙酯,得浅黄色油状液体195 g,产率92%,即为2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶。
该制备方法步骤简单，总产率达到32%以上，原料价格便宜。总体上能够使拉呋替丁的合成成本大大降低。
参考文献：
[1]刘国权,王闪闪,梁九娣等.5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成研究[J].河北科技大学学报,2014,35(04):330-333.
[2]常州大学. 2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶的合成方法:CN201110297032.9[P]. 2012-01-04.
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