2-乙酰基苯并噻吩作为一种重要的化合物，在多个领域具有广泛的应用。本文将探讨如何用2-乙酰基苯并噻吩合成齐留通的过程，旨在为相关研究人员提供参考依据。
简介;2-乙酰基苯并噻吩是一种重要的医药中间体，常用于合成齐留通，为苯并噻吩化学的起始物质。同时还是一种新型的抗骨质疏松药物，能增强BMP-2基因的表达。
应用：合成抗哮喘齐留通。齐留通(Zileuton,4)的化学名为N-羟基-N-[1-(2-苯并噻吩)乙基]脲,由美国Abbott公司开发,并于1997年被FDA批准在美国上市。齐留通的作用机制是通过抑制白三烯的合成而发挥抗哮喘作用。
以2-乙酰基苯并噻吩为起始原料,经3步反应可合成齐留通，具体步骤如下：
1. 2-乙酰基苯并噻吩肟(2)的合成
将2-乙酰基苯并噻吩50g(0.28mol)溶于250mL乙醇和250mL吡啶的混合溶剂中,加入盐酸羟胺30g(0.43mol),室温搅拌约3h (以TLC检测反应,展开剂:环己烷-乙酸乙酯5:1)。减压蒸去溶剂至剩余物约50mL,加入适量乙醚溶解剩余物,稀盐酸洗涤,分去水相,无水硫酸钠干燥,过滤除去硫酸钠,减压浓缩,得白色固体2(52.0g,粗品收率96.8%)。粗品不需进一步纯化可直接用于下步反应。
2. 1-(2-苯并噻吩)乙基羟胺(3)的合成
取38.2克化合物2粗品，悬浮于120毫升无水乙醇中，冰水浴冷却至5℃以下。在此温度下加入48毫升吡啶硼烷，并保持温度在5℃以下。然后滴加120毫升浓度为20%的盐酸乙醇溶液，直至加完后自然升至室温，搅拌2小时。用浓度为2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至约8，然后用乙醚进行3次萃取，每次150毫升，合并有机层，经无水硫酸钠干燥。过滤，回收乙醚，减压干燥得到淡黄色固体3（37.3克，粗品收率96.6%）。粗品不需进一步纯化，可直接用于下一步反应。
3. 齐留通（4）的合成
将化合物3粗品83.8g溶于480mL N,N-二甲基甲酰胺中,加入80mL浓盐酸,冰水浴冷却。将氰酸钾48.8g (0.60mol)溶于100mL水中,滴加至上述反应液中, ,逐渐产生沉淀。滴加过程中反应液控温在5℃以下,加料完毕,自然升至室温继续搅拌1h,将反应混合物倒入1 600mL水中,搅拌20min,过滤,用水洗涤, 干燥得白色固体物(79.2g,粗品收率77.3%)。乙酸乙酯重结晶得白色针状结晶4(58.7g,重结晶收率74.1%),mp:154～157℃。
参考文献：
[1] 汪仁芸,陈震,刘玉玲. 抗哮喘新药齐留通的合成[J]. 中国新药杂志,2004,13(12):1133-1134. DOI:10.3321/j.issn:1003-3734.2004.12.017.
[2] 张紫娟. 新型抗哮喘药物Zileuton的合成研究[D]. 北京:北京大学,1999.
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