如何制备1,5-二氯异喹啉并应用于合成NS3/4A抑制剂? ¹

背景及概述^[1]

1,5-二氯异喹啉是一种有机中间体，可通过从2-氯肉桂酸出发经过两步制备得到，用于合成NS3/4A抑制剂。

制备^[1]

制备步骤1：使用25g 2-氯肉桂酸，得到14.6g产物5-氯-2H-异喹啉-1-酮（59％收率）。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD ) δ ppm 7.22 (d, 7=7.3 Hz, 1 H), 7.42 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, 7=7.8 Hz, 1 H), 8.34 (d, 7=8.1 Hz, 1 H), 10.61 (s, 1 H); MS:(M+H)⁺ 180.

制备步骤2：使用14.2g 5-氯-2H-异喹啉-1-酮，得到8.28g产物1,5-二氯异喹啉。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.60 (dd, J=8. 6, 7.6 Hz, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 8.00 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 8.29 (dt, J=8.9, 1.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=5.9 Hz, 1 H); MS: (M+H)⁺ 198.

应用^[1]

WO2003099274报道了1,5-二氯异喹啉可用于合成化合物254，该化合物是一种NS3/4A抑制剂。HCV是一种具有约9500个核苷酸的单链RNA基因组，编码约3000个氨基酸的单个大的多蛋白。在受感染的细胞中，该多蛋白在多个位点被细胞和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构（NS）蛋白。NS3蛋白酶在NS2-NS3交界处切割，同时也介导NS3下游的其他切割事件。NS4A蛋白在NS3蛋白酶的辅助下发挥作用，并有助于NS3和其他病毒复制酶成分的膜定位。NS3蛋白还表现出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。

本发明的化合物被评估在HCV复制子细胞测定中以及几种特异性测定中的活性。化合物254的活性范围如下：IC50活性范围（NS3/4A BMS株）：A为10-100微摩尔（μM）; B为1-10μM; C为0.1-1μM; D <0.1μM，EC50活性范围（对于测试的化合物）：A为10-100μM; B为1-10μM; C为0.1-1μM; D <0.1μM。

主要参考资料

[1] PCT Int. Appl., 2003099274, 04 Dec 2003