2-溴-4-氯-3-氟苯甲酸的制备及应用？ ¹

背景及概述^[1]

2-溴-4-氯-3-氟苯甲酸是一种酸类衍生物，可用于医药合成中间体。

制备方法^[1]

制备2-溴-4-氯-3-氟苯甲酸的方法如下：在-78℃下，将4-氯-3-氟苯甲酸(2.0g，11.46mmol)的THF(25ml)溶液缓慢注入到LDA(13.18ml，26.4mmol)的THF(50ml)溶液中，搅拌3小时。然后加入1,2-二溴四氯乙烷(7.5g，23mmol)的THF(25ml)溶液，在-78℃下反应30分钟，然后缓慢升温至室温并搅拌过夜。反应混合物用水淬灭，并用Et2O萃取。水相用4NHCl的二噁烷溶液(45.8ml，45.8mmol)中和，并用EtOAc萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-溴-4-氯-3-氟苯甲酸。

MS(ESI)m/z276.04(M+H)。

应用领域^[1]

2-溴-4-氯-3-氟苯甲酸可用作医药合成中间体，例如制备2-溴-4-氯-3-氟苯甲醛的方法如下：在0℃下，将BH3.DMS(2.367ml，4.73mmol)加入到2-溴-4-氯-3-氟苯甲酸(1.0g，3.95mmol)的THF(30ml)溶液中。在0℃下搅拌1小时后，除去冰浴，并在室温下继续反应5小时。在0℃下向反应混合物中加入另外的BH3.DMS(2.367ml，4.73mmol)，并继续搅拌过夜，同时缓慢温热至室温。然后，将混合物用1NHCl(10ml)处理，并用EtOAc(2×50ml)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱快速色谱，用0-30%EtOAc/己烷纯化，得到(2-溴-4-氯-3-氟苯基)甲醇。在0℃下将PCC(0.57g，2.66mmol)加入到(2-溴-4-氯-3-氟苯基)甲醇(0.58g，2.42mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。然后，除去冰浴，并在室温下继续反应2小时。除去溶剂，残余物通过硅胶柱快速色谱，用0-20%EtOAc/己烷纯化，得到2-溴-4-氯-3-氟苯甲醛。

MS(ESI)m/z238.31(M+H)。

主要参考资料

[1] CN201580028124.3因子XIa抑制剂