如何制备香草素类化合物的关键母核? ¹

背景及概述^[1]

3,4,5-三氟苯乙酮是一种有机中间体，可用于制备香草素类化合物的关键母核(S)-N-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺。

应用^[1]

香草素是一类天然及合成的化合物，其特征为有香草基（4-羟基-3-甲氧基苄基）或功能上等价的基团存在。通过这类化合物来调节其功能的香草素受体（VR-1）已被广泛的研究。

香草素受体是瞬时型感受器电位（TRP）超家族的成员。该超家族的成员是非电压激活阳离子通道蛋白，它们在感觉生理至血管舒张和男性生殖的过程中起重要作用。(R)-N-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺则是制备上述通式化合物的重要原料。通过实验发现，该化合物的溶解性极差，其游离态在常规溶剂中极其难溶，仅仅在DMF、DMSO、NMP等溶解力很强的溶剂中有很少的溶解。这给化合物的后处理，纯化，特别是拆分带来了极大的挑战。另外，上述化合物的异构体(S)-N-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺也被提及作为该类化合物的关键母核，

CN201811243984.0公开了一种N-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺的合成及拆分方法，合成方法包括3,4,5-三氟苯乙酮先与甲磺酰胺反应得到N-（4-乙酰基-2,6-二氟苯基）甲磺酰胺，再与盐酸羟胺反应得到N-[4-(羟基氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺，最后经催化加氢得到。拆分方法采用的拆分剂为D-扁桃酸等，采用的溶剂为水等，拆分温度为40～50℃。本发明合成方法操作简单，生产成本较低，对环境污染较小，产物纯度和反应收率较高，适合工业化大生产。本发明的拆分方法通过选择合适的拆分剂、溶剂、拆分温度，尤其是拆分剂的加入方式，最终能够获得较高的拆分收率和光学纯度。

参考文献

[1] CN201811243984.0N-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺的合成及拆分方法