如何制备3-甲基-1H-吲唑-5-胺? ¹

含有吲唑环结构的活性药物分子，作为潜在的蛋白激酶抑制剂，在多个治疗领域具有重要的应用前景。3-甲基-5-氨基-1H-吲唑是一种重要的医药中间体，用于构建活性药物分子母核，在小分子化学药物的合成、筛选等领域具有广阔的应用前景。

制备方法

以2-氨基-5-硝基甲苯为原料，经过关环、甲基化、还原反应可以得到3-甲基-1H-吲唑-5-胺。具体的制备反应式请参考下图：

图1 3-甲基-1H-吲唑-5-胺制备反应式

实验操作：

首先将55g的2-氨基-5-硝基甲苯溶解于2.5L的冰乙酸中，然后冷却，加入25g的亚硝酸钠和60ml的水配成的溶液，反应温度不超过25℃。将生成的黄色沉淀滤除，然后将反应液放置3天后进行减压浓缩，剩余物用200ml的水搅糊状，过滤，滤饼用冷水洗涤，干燥，用甲醇进行重结晶，最终得到42-47g的5-硝基吲唑，收率为72%-80%。

接下来，在三口反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺溶液和5-硝基吲唑，搅拌30分钟，然后在0℃缓慢滴加碘甲烷，滴加完毕后，升温至室温进行反应。使用薄层色谱检测反应进度，待反应完全后，加入乙酸乙酯，进行水洗3～4次，然后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩得到产品5-硝基-3-甲基-1H-吲唑。

最后，在2L单口瓶中加入5-硝基-3-甲基-1H-吲唑和甲醇，搅拌溶解后加入Pd／C(10g，Pd∶C＝10∶1)，排除空气后通入氢气。在室温下搅拌4小时，待反应完全后，抽滤去除Pd／C，滤液蒸除溶剂后得到固体粗品，溶于500ml的乙酸乙酯中，用200ml的水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，滤液蒸除溶剂，最终得到目标化合物3-甲基-1H-吲唑-5-胺。

参考文献

[1] WO2007/88478A1,2007;