这篇文章将详细介绍如何利用4-氨基苯甲脒二盐酸盐合成达比加群酯甲磺酸盐，这一方法在医药领域具有重要的应用和意义。
简述：4-氨基苯甲脒二盐酸盐，英文名称：4-aminobenzenecarboximidamide,dihydrochloride，CAS：2498-50-2，分子式：C7H11Cl2N3，外观与性状：白色结晶粉末。4-氨基苯甲脒二盐酸盐是一种合成的二脒衍生物，可作为尿激酶抑制剂和胰蛋白酶抑制剂。
应用：合成达比加群酯甲磺酸盐。
基于传统抗凝类药物的种种缺陷，人们迫切需要开发出新型的抗凝类药物。在此背景下，由德国Boehringer Ingelheim公司研制开发的一种新型直接凝血酶抑制剂——达比加群酯甲磺酸盐(Dabigatran Etexilate Mesylate)应运而生。该药于2008年4月率先在英国上市，同年8月获得欧盟委员会的许可，在欧盟27个成员国上市，2010年11月该药在美国上市，商品名为Pmdaxa，它也成为了继华法林之后五十年来第一个在美国上市的直接口服型抗凝血类新药。
以4-氨基苯甲脒二盐酸盐为起始原料合成中间体I，以3-［(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-氨基］丙酸乙酯为起始原料合成中间体II，中间体I和中间体II缩合合成达比加群酯，达比加群酯与甲磺酸成盐可得到甲磺酸达比加群酯。具体步骤如下：
（1）4-氨基苯甲脒-氨基甲酸-N-己酯(中间体I)盐酸盐的合成
在100升的反应釜中，按顺序加入丙酮（28升）、4-氨基苯甲脒二盐酸盐（4.0千克，19.23摩尔），并搅拌冷却至10℃～20℃。首先滴加氢氧化钠水溶液（18升，4摩尔/升），滴完后再滴加氯甲酸正己酯（3.08千克，18.90摩尔）。进行分液，将水层用乙酸乙酯（20升）进行一次萃取，然后合并有机相，减压蒸发除去溶剂。将浓缩残余物中加入乙酸乙酯（40升）溶解澄清，将溶液冷却至15℃，开始滴加浓盐酸（2.22千克，23.10摩尔），滴完后会有白色固体析出，继续搅拌30分钟。进行过滤，用乙酸乙酯（2升）洗涤滤渣，然后烘干得到白色或淡黄色的中间体I（4.23千克），收率为74.2%，HPLC纯度≥98%。
（2）β-丙氨酸-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基-5-羰基)-N-2-吡啶-乙基酯(中间体II)的合成
在100 L反应釜中依次加入乙酸乙酯(25 L)，3-［(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基］丙酸乙酯5.9 kg(17.28 mol)，室温搅拌。滴加2-氯乙酸酐溶液3.06 kg(将2-氯乙酸酐17.87 mol溶于10 L乙酸乙酯)，滴完后60℃～70℃搅拌反应3 h。加入碳酸钾3.06 kg(22.11 mol)，搅拌1 h。过滤，滤液减压蒸除溶剂。向浓缩残余物中加入甲基叔丁基醚 30 L，搅拌30 min，过滤，真空干燥得中间体II 5.45 kg，收率78.6%，HPLC纯度≥98%。
（3）达比加群酯的合成
在100 L反应釜中依次加入乙酸乙酯35 L，中间体I 4.13 kg(13.77 mol)，滴加30%的氢氧化钠水溶液30 L，加热溶清。分液，有机相用水(6 L)洗涤。向有机相中加入碘化钠825 g(5.5 mol)，碳酸氢钠2.14 kg (25.47 mol)，四丁基溴化铵432 g(1.27 mol)，中间体II 5.37 kg(13.40 mol)，水16 L，60℃～70℃ 反应2 h。分液，有机相用水(10 L)洗涤。降温析出固体，固体用乙酸乙酯重结晶2次，真空干燥得达比加群酯4.33 kg，收率50.73%，HPLC纯度 99.71%。
（4）甲磺酸达比加群酯的合成
在50 L反应釜中依次加入丙酮41 L，达比加群 酯4.10 kg(6.53 mol)，加热溶解。滴加甲磺酸的丙酮溶液(615 g甲磺酸溶于6 L丙酮)，加完后搅拌 1h。降温至10℃～20℃，过滤，真空干燥，得甲磺酸达比加群酯4.12 kg，收率87.3%。mp:180.4℃。
参考文献：
[1] 李慧文. 达比加群酯甲磺酸盐的合成研究[D]. 江苏:东南大学,2013. DOI:10.7666/d.Y2511330.
[2] 强文舟,何凯敏,傅强. 甲磺酸达比加群酯的合成[J]. 中国新药杂志,2018,27(15):1803-1806.
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