对氨基苯甲脒二盐酸盐是一种重要的中间体,具有广泛的应用领域,本文将详细探讨对氨基苯甲脒二盐酸盐的合成方法,旨在为其在各领域的应用提供新的视角。
背景:对氨基苯甲脒二盐酸盐是一种重要的生化药物及医药中间体,用作胰蛋白酶、尿激酶等多种酶的抑制剂。目前已经发现了许多这些酶的竞争性抑制剂,而对氨基苯甲脒二盐酸盐是其中分子最小的几个化合物之一。此外,它还可作为亲合色谱法中的配体和丝氨酸蛋白酶活性位置的探针。
合成:
1. 方法一:对氨基苯甲腈直接氨化
氨化的反应有:
反应(1)需要固定化酶催化,成本较高且氨化产物对氨基苯甲脒不如其二盐酸盐的稳定性强。反应(2)条件较为苛刻,需要在较高温度下长时间地通氨气。
2. 方法二:以对硝基苯甲腈为原料
先合成对硝基苯甲亚胺酸酯,再氨化成对硝基苯甲脒最后催化还原。还原反应主要有:
该方法中,反应(1)需要压力容器,对设备要求高,且催化剂较昂贵。反应(2)的产品后处理十分困难,不具有实用价值。
3. 方法三:以对硝基苯甲酸为原料
(1)制备对硝基苯甲腈
在一个装有温度计和分馏柱的三颈烧瓶中,按顺序加入25.1克(0.15摩尔)对硝基苯甲酸、27.5克(0.16摩尔)对甲苯磺酰胺和65.0克五氯化磷。微热待固体熔化后缓慢升温,控制温度在约200℃左右,直至无物质蒸出。将瓶内混合物溶解于适量的吡啶中,加水搅拌、冷却,然后滤除悬浮物。接着依次用5%NaOH和水洗涤后进行干燥,得到18.2克浅黄色晶体,产率为82.0%。
(2)制备对硝基苯甲亚胺酸酯
在一装有温度计、回流冷凝管的三颈烧瓶中加人38.4g(1.2mol)无水甲醇和 0.3g 金属钠搅拌至反应完全,加人14.8g(0.10mol)对硝基苯甲腈,控温65℃左右回流 4h 后,加乙酸中和、冷却,过滤,向滤液中加适量水搅匀,放置结晶,过滤干燥,得浅黄色晶体13.2g,产率为73.3%。
(3)制备对硝基苯甲脒盐酸盐
在一装有温度计、回流冷凝管的三颈烧瓶中加入38.4g(1.2mol)无水甲醇,9.0g(0.05mol)对硝基苯甲亚胺酸酯,3.2g(0.06mol)氯化铵,控温70℃左右回流5h,冷却,抽滤,滤液蒸去甲醇后得固体,乙醚洗涤,干燥,得白色固体7.6g,产率为 75.4%。
(4)制备对氨基苯甲脒二盐酸盐
在一装有温度计、回流冷凝管的三颈烧瓶中加入6.0g(0.03mol)对硝基苯甲脒盐酸盐,18ml水,3ml冰酯酸,控温60℃左右回流 1h,加入4.8g(8.6x10-2mol还原铁粉,升温至105℃左右回流5h,冷却用20% NaOH调节 pH=11~12,过滤滤液用浓盐酸调节 pH=1~2,浓缩后放置结晶,过滤,干燥,得淡黄色晶体4.9g,产率为78.5%。
参考文献:
[1]韦长梅,嵇鸣.对氨基苯甲脒二盐酸盐合成工艺改进[J].化工时刊,1998,(10):29-31.