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如何合成环丙乙炔? 1

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环丙乙炔是抗艾滋病特效药物依法韦仑(Efavirenz)的关键中间体。依法韦仑是一种非核苷逆转录酶抑制剂,可用于高活性抗逆转录病毒疗法中使用,进而医治甲类人体免疫性病毒HIVTypeI。

合成步骤

步骤一

中间体1,1-二氯-1-环丙基乙烷(式III)的合成

按物质的量比环丙甲基酮(式Ⅱ):五氯化磷:催化剂为1.0:1.0:1.0投料,环丙甲基酮8.4g;五氯化磷20.8g;催化剂为甲醇,投料质量3.2g;有机溶剂为二氯甲烷8mL,其体积用量为环丙甲基酮质量的1倍(mL/g)。

在反应瓶中,加入二氯甲烷,开启机械搅拌,调整温度至-10℃,通氮气保护。加入五氯化磷,继续搅拌。待料液温度稳定时,开始缓慢滴加环丙甲基酮和甲醇混合液,控制料液温度在-10~0℃。滴加完毕,升温至40℃,每隔1h取样气相监测。待原料反应完全,反应液在60~70℃经减压蒸馏即得式(III)所示的1,1-二氯-1-环丙基乙烷的二氯甲烷溶液19.7g,其中1,1-二氯-1-环丙基乙烷的质量为10.1g,收率72.7%。

步骤二

产物环丙乙炔(式I)的合成

按物质的量比1,1-二氯-1-环丙基乙烷(式Ⅲ所示):碱为1:2.0投料,取所得的1,1-二氯-1-环丙基乙烷的二氯甲烷溶液69.4g,其中1,1-二氯-1-环丙基乙烷19.7g;碱为三乙胺,投料质量28.7g。

在反应瓶中,加入1,1-二氯-1-环丙基乙烷的二氯甲烷溶液,开启机械搅拌,调整温度至-10℃。待料液温度稳定时,缓慢滴加三乙胺,控制料液温度。加完后,开始升温至25℃进行反应,料液每隔1h取样气相监测。待原料反应完全,反应液在80~90℃经精馏纯化得到最终产物式(I)所示的环丙乙炔6.9g,收率73.7%。

应用

 CN201910724057.9公开了一种不对称合成抗艾滋病药物依非韦伦关键中间体的方法,包括如下步骤:有机溶剂中,氟化物、有机配体(9S)-6′-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇和环丙乙炔搅拌均匀后,在15℃~25℃下缓慢加入有机锌溶液,在恒温搅拌3~5小时后,加入钛酸四异丙酯,继续搅拌2~3小时后降温至?20℃~0℃,加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮,将其在-20℃~0℃下搅拌5~12小时,反应完成后,加入质子源淬灭反应,再加入一定量的活性炭,混合物搅拌0.5小时,过滤,通过萃取分离有机相和水相,有机相洗涤、干燥、减压浓缩,经纯化后得依非韦伦关键中间体。本发明工艺流程短,工艺条件温和,操作比较简单,绿色环保,成本低,适用于工业生产。

参考文献

[1][中国发明] CN201510619416.6 一种高效制备环丙乙炔的方法

[2]CN201910724057.9一种不对称合成抗艾滋病药物依非韦伦关键中间体的方法

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